壳聚糖-透明质酸支架用于低氧靶向性抗癌药物筛选的研究

三维细胞培养近年来正被逐渐广泛地应用于抗肿瘤药物筛选,与传统二维细胞培养相比,三维细胞培养模型中的细胞形态、结构和功能与实体瘤更加接近,有利于模拟肿瘤微环境,从而提高药物筛选的准确度。以壳聚糖和透明质酸为原料制备了一种三维多孔支架,并使用该支架构建了人脑胶质瘤SF763细胞的三维肿瘤模型。在此基础上,使用该三维肿瘤球和普通二维细胞评价了尼莫司汀(ACNU)与替拉扎明(TPZ)的体外抗肿瘤活性;并探讨了在常氧和低氧条件下两种药物的活性差异。结果表明,不论在常氧还是低氧条件下,经ACNU处理的三维细胞均比二维细胞表现出更强的耐药性,这说明三维细胞在抗癌药物耐药性评价中具有更高的灵敏性。对于肿瘤低氧敏感药物TPZ,其对三维细胞的毒性与低氧条件下二维细胞的毒性接近,且显著高于在常氧条件下对二维细胞的毒性,这说明三维肿瘤球模拟了肿瘤组织的低氧微环境,使TPZ发生低氧启动从而发挥了抗肿瘤活性。三维细胞培养可作为抗肿瘤药物体外活性评价的有效模型,为抗肿瘤药物筛选提供了更加可靠的方法。

肿瘤低氧靶向性纳米药物载体的研究进展

低氧靶向性纳米药物载体能够将药物靶向释放于肿瘤低氧部位,使化疗药物更高效低毒地发挥抗肿瘤作用,因此已成为当前的研究热点。偶氮苯、硝基咪唑和硝基苯类化合物具有良好的低氧还原特性和常氧稳定性,被广泛用作低氧响应基团,从而实现肿瘤低氧靶向性。低氧靶向纳米载体可以对化疗药物、荧光指示剂或者光敏剂等进行包载,然后递送到肿瘤低氧区域,通过低氧响应基团的还原来实现纳米载体的裂解,从而释放出药物,发挥抗肿瘤活性。此外,一些低氧响应基团还具有放疗增敏剂的作用,可以在同一纳米药物上实现化疗和放疗的联合应用。综述了近年来开发的用于化疗药物递送及放疗、光动力治疗和肿瘤成像方面的低氧靶向纳米药物载体,为新型靶向性抗肿瘤药物的开发提供依据。

基于低氧微环境的小分子激活前药与HIF-1抑制剂研究进展

低氧是实体瘤普遍存在的特征,是肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、产生放疗抗性的重要原因。因此,肿瘤缺氧被认为是肿瘤诊断与治疗的一个重要靶点。低氧激活前药可在缺氧微环境下通过电子还原靶向低氧区域的肿瘤细胞,产生并释放细胞毒性代谢产物,从而杀死肿瘤细胞。目前已报道的低氧激活前药主要包括硝基化合物、醌类、氮氧化物、金属配合物、偶氮化合物五大类。而低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)也在肿瘤细胞的低氧存活与发展中扮演重要角色,抑制HIF-1可抑制其下游基因主导的肿瘤血管生成、转移、耐药等生存发展进程。当前,已有低氧激活前药与HIF-1抑制剂正处于临床试验阶段,并表现出良好的抗肿瘤活性,并有可能在未来的肿瘤诊断与治疗中发挥重要作用。

芍药苷对克雷伯菌肺炎大鼠肺功能及mTOR/HIF-1α/VEGF通路的影响

目的 探讨芍药苷(paeoniflorin, PF)对肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae,KP)大鼠肺功能及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)/低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路的影响。方法 将SD大鼠随机分为空白组模型组,雷帕霉素组(3 mg/kg),芍药苷低、中、高剂量组(50、100、200 mg/kg),每组12只。采用克雷伯杆菌气管滴入的方法建立KP大鼠模型,给予相应的药物干预7 d后,检测大鼠肺功能情况;对外周血白细胞(white blood cell, WBC)和中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophils, PMN)进行计数,并计算肺指数;采用苏木精-伊红(hematoxylin-eosin, HE)和Masson染色观察肺部病理学变化;采用CD34免疫组化法检测肺组织血管生成,计算微血管密度(microvessel density, MVD);采用ELISA检测肺匀浆中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、HIF-1α、VEGF含量;采用western blotting检测肺组织mTOR/HIF-1α/VEGF通路相关蛋白表达。结果 芍药苷高、中剂量可增加KP大鼠用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、第0.3秒用力呼气量(forced expiratory volume in 0.3 second, FEV0.3)和FEV0.3/FVC比值,差异有统计学意义(q=8.394、5.524、11.047、6.656、7.510、5.546,P<0.05);降低外周血WBC和PMN水平、肺指数、MVD、TNF-α、IL-1β、HIF-1α、VEGF水平和p-mTOR/mTOR、磷酸化真核翻译起始因子4E结合蛋白1(phosphorylated-eIF4E binding protein 1,p-4EBP1)/4EBP1比值,差异有统计学意义(q=10.078、7.558,12.891、6.254,5.716、4.528,13.399、6.895,22.616、10.699、38.973、29.814,10.431、4.397,14.913、9.714,6.755、4.504,8.202、5.126,P<0.05);通过减少炎性细胞浸润和胶原沉积,可减轻肺组织损伤。结论 芍药苷可降低肺部炎症反应、抑制肺纤维化、改善KP大鼠的肺功能,其作用机制可能与抑制mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路及肺组织血管新生有关。