纳米材料生殖发育毒性特点及体外替代模型的应用

纳米材料是物质结构在三维空间中至少有一维处于纳米尺度的新型材料,具有比表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应等独特的性质,在生物医药领域应用广泛。随着纳米技术的飞速发展,纳米材料的生殖发育毒性问题受到越来越多的关注。金属纳米材料可引起大鼠生殖器官结构改变、功能受损,还可进入胎儿体内直接影响或通过干扰胎盘的生长发育间接影响胎儿发育。而纳米载体药物相比于普通药物,生物分布特征的改变可能使其生殖器官及胚胎毒性减弱。随着动物福利3R原则的推行,国内外已建立多种体外替代方法用于生殖发育毒性评价,其中,胚胎干细胞试验(EST)、全胚胎培养技术(WEC)、斑马鱼模型、线虫在纳米材料生殖发育毒性评估中有良好的适用性。

肝毒性评价体外替代模型研究进展

随着“3R原则”及“21世纪毒理学测试:远景与策略”的提出,毒理学评价的重点从体内测试转向了体外模型的应用,从而推动了体外替代模型的发展,毒性替代模型也受到越来越多学者的关注。肝脏是外源化学物质代谢的重要场所,一些经肝脏代谢的外源化学物会引起以炎症、氧化应激和坏死为特征的肝脏损害,因此,利用肝毒性替代模型来预测外源化学物的肝毒性至关重要。本文重点概述了2D肝细胞、肝脏切片和3D肝脏肝毒性评价体外替代模型的现状和发展,同时对药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)生物标志物、DILI诊断方法以及与DILI相关的新兴技术进行了系统的阐述。

肾毒性评价体外替代模型研究进展

随着《21世纪毒性测试:愿景与策略》的提出,毒性测试的重点开始从整体动物实验转向基于人类细胞或细胞组分等替代方法的测试策略。由于肾毒性物质的靶器官选择性,且药物诱导的肾损伤是新药开发时需解决的重要问题,故需良好的体外替代模型来评价包括药物在内的外源性化合物的肾脏毒性。然而,现有的体外模型由于缺少肾小管上皮细胞在体内的形态及功能,难以预测外源性化合物的肾脏毒性。肾体外替代模型的细胞来源、特点、培养条件以及检测终点是在建立体外替代模型时重点考虑的问题。多功能干细胞诱导分化肾细胞的出现、3D培养及肾脏芯片技术的发展、组学技术、高内涵筛选的应用为体外模型的建立及模型预测结果从体外到体内的外推提供了新思路。

肝毒性风险的体外早期发现和预测

药物诱导的肝损伤(DILI)是临床研究中药品研发失败和药品上市后撤回的主要原因。动物模型对药物诱导的肝损伤风险进行预测,因为物种差异,准确性较差。因此,有效、快速的人源性体外肝毒性预测模型一直受到学术界和工业界的重视。本文综述了常用的体外肝毒性预测模型,以及对肝细胞培养方法的改进,尤其是共培养体系和三维培养系统可以有效提高体外肝毒性预测模型的准确性,也为临床药物肝毒性机制研究提供参考。

肝毒性风险的体外早期发现和预测

现如今,随着疾病谱的变化,肝脏疾病、心血管疾病等各种疾病发病率呈不断上升的趋势。药物治疗是当前临床治疗疾病的最有效的手段之一,为患者治愈疾病,维持身体健康状况,促进疾病转归。患者用药后,药物进入人体内是由肝脏进行代谢,因而肝脏受到的有毒代谢物的伤害更大。药物性肝损伤(Drug-induced liver injury,DILI)是由于使用肝毒性药物所引起的肝脏损伤,也是导致药物研发失败的首要原因。基于此,近年来关于人源性体外肝毒性预测模型易受到医疗界的高度重视。本研究主要围绕体外肝毒性预测模型进行分析,并探讨了肝细胞培养方式,以期为临床药物的研究提供有利于的参考价值。