单倍型相合造血干细胞移植前血液病患者体内供者特异性抗人类白细胞抗原抗体水平对利妥昔单抗去敏治疗后造血重建不良的影响分析

目的:探讨接受利妥昔单抗去敏治疗的单倍型相合造血干细胞移植(Haplo-SCT)患者体内供者特异性抗人类白细胞抗原抗体(DSA)对造血重建不良(PHR)的影响。方法:前瞻性入组2015年5月至2020年2月在北京大学人民医院接受Haplo-SCT、移植前DSA阳性[2000≤平均荧光强度(MFI)<10000]的血液病患者83例,预处理-3 d给予利妥昔单抗375 mg/m^(2),分析移植后PHR(包括原发植入不良和持续性血小板减少)的发生率和危险因素。结果:83例患者中男性22例、女性61例,中位年龄39(1~65)岁;应用Kaplan-Meier曲线方法分析显示100 d中性粒细胞和血小板植入率分别为93.0%和90.7%,PHR的发生率为14.7%,3年累计复发率、非复发死亡(NRM)、无事件生存率(EFS)、无病生存(DFS)和总生存(OS)分别为6.5%、15.1%、70.8%、79.4%和79.4%。DSA MFI<5000患者(A组,46例)的PHR(4.4%比27.5%,P=0.003)发生率显著低于DSA MFI≥5000的患者(B组,37例);A组患者3年EFS显著高于B组(79.5%比59.8%,P=0.020)。多因素分析显示DSA MFI≥5000是PHR高发生率的影响因素(HR=6.101,P=0.021);PHR是高NRM(HR=4.110,P=0.026)、低DFS(HR=3.656,P=0.019)和OS(HR=3.656,P=0.019)的影响因素。结论:Haplo-SCT前DSA水平是接受利妥昔单抗去敏治疗患者移植后PHR发生的高危因素。

供者特异性抗体在异基因造血干细胞移植中的研究进展

胞在allo-HSCT中较为常见。部分患者移植前或移植后存在供者特异性抗体,此类抗体可能引起植入失败和造血恢复延迟等移植并发症,影响患者的移植效果。识别供者特异性抗体的高危人群并对高危人群进行抗体检测,对于抗体阳性的患者进行及时的干预对于改善HLA不全相合造血干细胞移植的效果有重要意义。本文就供者特异性抗体流行病学、风险因素、供者特异性抗体对于非亲缘供者及单倍体相合HSC供者的allo-HSCT的影响、供者源的抗HLA抗体对于移植的影响以及供者特异性抗体的脱敏治疗做一综述。

人类白细胞抗原系统分型技术及其应用的现状分析和展望

人类白细胞抗原(HLA)在移植免疫、人类遗传学、疾病关联、药物组学、输血医学等领域中发挥重要的作用。下一代测序(NGS)技术已应用于HLA基因分型,不同分型策略和结果指定信息系统的分型准确率存在差异。已公布的中国人群HLA常见等位基因和确认等位基因,存在明显的人群分布特点,可作为国内HLA基因分型指定的参考标准。供者特异性抗-HLA在实体器官移植、造血干细胞移植中具有重要的作用,准确鉴定出这种抗体有助于提升移植患者存活率。HLA、MICA和KIR与疾病关联研究中大部分报道病例数较低,今后需要多中心合作的大样本分析。血站系统HLA实验室多数已具有高分辨分型能力,但发展存在不均衡现象,整体上规模偏小。国内初步建立了血小板捐献者HLA基因型数据库,其库容量的扩展可与中国造血干细胞捐献者资料库(CMDP)的发展协同规划。

儿童肾移植术后供者特异性抗体的产生及其影响

近年来,我国儿童肾移植发展迅速,但仍缺乏足够的有关移植肾长期存活方面的临床数据。成人肾移植术后新生供者特异性抗体(dnDSA)的产生及其介导的慢性排斥反应是影响移植肾长期存活的重要危险因素,但儿童的免疫系统发育尚未完全,其术后dnDSA的产生及其对移植肾和受者的影响可能与成人有所不同。因此,本文就儿童免疫系统的特点、儿童肾移植术后供者特异性抗体(DSA)的产生及影响、儿童肾移植术后DSA产生的危险因素进行总结,并对预防策略提出建议,旨在为提高儿童肾移植术后移植肾的长期存活提供参考,促进我国儿童肾移植的发展。

抗HLA－Ⅰ、Ⅱ类抗原的抗体血清的筛选与特异性鉴定

抗ＨＬＡ－Ⅰ、Ⅱ类抗原的抗体血清的筛选与特异性鉴定内蒙古自治区医院（０１００１７）冯笑梅，李克延，鲁辛辛，韩晓芳北京友谊医院李哲先，尔秀江，贾保祥自１９５８年Ｄａｕｓｓｅｔ利用接受输血病人血清鉴定第一个白细胞抗原Ｍａｃ（ＨＬＡ－Ａ２）以来，ＨＬＡ已迅...

人类白细胞抗原基因多态性与重症肌无力相关性研究

重症肌无力(MG)是一种神经-肌肉接头间传递功能障碍的自身免疫性疾病,其发病的免疫机制仍不清楚,可能是遗传因素及环境因素共同作用引起的。研究发现人类白细胞抗原(HLA)是导致MG的重要遗传因素。本文就HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因对MG可能的易感机制做综述。

供者特异性抗体对儿童肝移植预后的影响

目的观察供者特异性抗体(DSA)对儿童肝移植预后的影响。方法50例肝移植患儿按照DSA有无分为阳性组(24例)、阴性组(26例),比较两组移植肝纤维化、肝功能指标、产生DSA时的随访时间、患儿存活率、并发症。结果阳性组移植肝纤维化12例(50.0%),阴性组移植肝纤维化4例(15.4%),两组比较,P>0.05。阳性组、阴性组血清ALT水平分别为24.40(18.45~73.73)、19.00(17.90~65.00)U/L,血清AST水平分别为46.50(31.00~54.00)、33.80(27.33~51.78)U/L,血清ALP水平分别为201.50(178.25~338.50)、232.10(136.67~338.42)U/L,血清GGT水平分别为14.50(11.25~26.25)、11.20(7.23~23.11)U/L,血清TBA水平分别为8.00(7.08~10.50)、9.11(5.00~25.03)μmol/L,两组血清AST水平比较,P<0.05。阳性组、阴性组产生抗体时的随访时间分别为43、17个月,两组比较,P<0.05。阳性组、阴性组术后1年的存活率分比为91.7%(22/24)和96.2%(25/26),两组比较,P>0.05。阳性组并发症为抗体介导的排斥反应1例,胆管并发症2例,慢性排斥反应2例,TCMR 3例,药物性肝损伤4例;阴性组并发症为慢性排斥反应1例,TCMR 2例,药物性肝损伤4例,血管并发症5例,胆道并发症5例,感染5例。结论肝移植后DSA对于受者的临床影响和预后有一定的影响,因此需要术后定期监测HLA抗体,同时加强术后长期随访管理。进行DSA与病理学结果的分析,思考如何共同利用DSA和其他指标,早期预防排斥反应,或监测DSA阳性肝移植受者制定合理的治疗措施,增加肝移植受者生存时间。

双重膜滤过式血浆置换清除肾移植受者供体特异性抗体的临床观察

目的探讨双重膜滤过式血浆置换(DFPP)对高致敏肾移植受者的供体特异性抗体(DSA)的清除效果。方法 4例肾移植高致敏受者共进行了7例次DFPP治疗,采用Luminex技术监测DSA的变化,观察治疗效果、急性排斥反应发生情况及其不良反应。结果治疗后DSA的MFI[1 036(0~4 113)]较治疗前[6 446(2 999~12 905)]明显下降(Z=-2.503,P=0.012)。4例高致敏肾移植受者均未发生超急性排斥反应,仅有1例发生急性排斥反应且通过术后DFPP治疗及调整免疫抑制剂得到逆转。受者随访至今移植肾功能良好,未发生排斥反应。DFPP治疗引起白蛋白水平下降。结论 DFPP可以有效清除受者体内的DSA,可以安全、有效地预防高致敏人群肾移植术后急性排斥反应。

对小儿肝移植术后早期供体特异性抗体的监测观察

目的观察小儿肝移植术后早期供体特异性抗体(DSA)及人类白细胞抗原(HLA)抗体对肝移植术后并发症的影响。方法回顾性分析天津市第一中心医院2016年9月1日-2016年12月31日部分小儿(年龄18岁以下)肝移植病例的临床资料。分别在肝移植术前、术后1周、术后3个月采用Luminex法检测HLA抗体,对于HLA抗体阳性标本检测HLA分型。观察患儿肝移植术后的排斥反应、巨细胞病毒(CMV)感染、EB病毒感染、血管并发症及胆管并发症等发生情况。结果共纳入11例,肝移植术前有DSA阳性1例,肝移植术后DSA阳性1例;肝移植术前HLA抗体阳性(非DSA),肝移植术后阴性2例;肝移植术前、术后1周及术后3个月HLA抗体均阳性1例;肝移植术后1周HLA抗体阳性1例;患者肝移植术前、术后HLA抗体持续阴性5例。11例平均随访时间为(15.3±1.9)个月,均存活,肝移植术后均未出现排斥反应。1例在肝移植术后第3天出现肝动脉血栓,并在肝移植术后第6天出现胆管吻合口胆瘘;1例在肝移植术后第3天门静脉吻合口狭窄;2例肝移植术后CMV感染,1例EB病毒感染。结论小儿肝移植术后早期监测HLA抗体及DSA具有一定临床意义。

杀伤细胞免疫球蛋白样受体与供者特异性人类白细胞抗原抗体在单倍体相合造血干细胞移植供者选择中的研究进展

目前，单倍体相合造血干细胞移植（haplo—HSCT）为治疗血液系统恶性疾病的重要手段之一，其为需要接受异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）患者解决了供者缺乏的问题。但是移植排斥、移植物抗宿主病（GVHD）、植入失败（GF）、植入功能不良均为haplo—HSCT相关不良反应。目前，对于影响非人类白细胞抗原（HI。A）相合程度的因素，如供者性别、年龄、供者特异性人类白细胞抗原抗体（DSA）及杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）匹配程度等，在haplo—HSCT供者选择方面的作用越来越受到研究者的关注。KIR3DL-1为自然杀伤（NK）细胞表面重要的抑制性受体之一，在诱导异源反应性NK细胞中发挥重要作用。为了优化haplo—HSCT的供者选择，笔者拟就DSA、KIR匹配程度在haplo—HSCT供者选择中的作用进行综述。

肾移植供者抗人类白细胞抗原抗体特异性判别中两个常见问题的探讨

抗体介导排斥反应(AMR)是影响移植肾长期存活的关键因素,供者特异性抗体(DSA)是AMR的病因,其准确判定至关重要。目前临床广泛应用的单抗原微珠法(SAB)判别DSA时容易出现漏检以及平均荧光强度(MFI)值低估两个问题。本文通过与中国人群常见人类白细胞抗原(HLA)等位基因进行比对,计算了常用的两种SAB试剂的漏检概率,探讨了体外实验体系中抗体交叉反应对DSA的MFI值的影响。笔者提出应重视上述两个问题的临床意义,尝试用功能性表位(eplet)分析的方法予以校正并列举了临床实例,最后分析了这种校正方法的局限性。

嵌合抗原受体调节性T细胞免疫疗法在器官移植中的应用

调节性T细胞(Treg)是对机体进行免疫负调控的一类T细胞亚群,具有抑制排斥反应的作用。通过嵌合抗原受体(CAR)技术对Treg进行特异性的改造,可以成功地将供体特异性抗原嵌合到Treg表面,从而实时调节机体的免疫功能,为诱导免疫耐受提供了一种新颖而有前景的治疗选择。本文综述了Treg在免疫相关疾病中的研究、CAR-Treg技术实现的主要难点及其在诱导器官移植免疫耐受方面的研究进展,展望了CAR-Treg在器官移植领域应用的机会与挑战。

人类天然抗α-Gal抗体抑制肽的筛选

人类天然抗体可以与猪细胞抗原表位Gal α1,3 Gal结合 ,触发超急性排斥反应 (HAR) ,HAR是猪器官移植至人体时的首要障碍 .阻断人的天然抗体 ,阻止其与猪细胞表面特异性抗原的结合 ,是防止超急性排斥的有效措施 .利用噬菌体展示技术 ,从XCX15随机肽库中筛选与西非单叶豆凝集素 (GS I B4)特异性结合的噬菌体展示肽 .得到一个小肽序列为SCTALSFPSFAFLARGT ,其与人血清中天然抗体的结合可以被蜜二糖(melibiose)竞争性地抑制 ,同时该小肽还能抑制人类天然抗体介导的猪红细胞的凝集反应 .因此 ,筛选到的小肽能作为人天然抗α

肾移植术后抗人类白细胞抗原抗体的变化特征及临床研究

目的探讨肾移植术后预存及新生人类白细胞抗原（HLA）抗体的变化特征。方法通过免疫磁珠液相芯片技术检测肾移植受者术前、术后各随访点血清中的抗HLA抗体，结合供者的HLA基因分型及临床资料，分析移植术后预存或新生HLA抗体变化的临床特征，并分析术前供受者HLA基因错配对术后新生抗供者HLA特异性抗体（HLA DSA）的影响。结果术前共9例受者（8.0%，9/113）预存HLA抗体，以HLA-Ⅰ类为主（88.9%，8/9），其中仅1例含DSA（11.1%，1/9），其余均为非抗供者特异性抗体（NDSA），且所有预存HLA抗体术后6个月（1～36）内全部消失，术后受者在1、6、12、36、60个月肌酐水平分别为125.0（82～591）、102.0（84～105）、98.0（76～131）、111.5（75～137）和89.0（68～125） mmol/L。术后共有20例受者（19.2%，20/104）新生HLA抗体，其中6例为非持续性（Ⅰ类3例，Ⅱ类3例）、14例为持续性（Ⅰ类2例，Ⅱ类10例，Ⅰ＋Ⅱ类2例）。非持续性受者中1例含DSA，持续性受者中12例含DSA，差异有统计学意义（P＝0.003）。所有新生的25种DSA中以HLA-Ⅱ类为主（80.0%，20/25），尤其以DQ（80.0%，16/20）抗体为主。与HLA其他位点（A、B、C、DR）相比，HLA-DQ位点错配更易导致DSA产生（P＝0.019、0.000、0.000、0.015），且2个等位基因错配产生DSA的概率大于1个等位基因（P＝0.084）。持续存在的新生DSA在初始滴度和峰值滴度上均高于非持续DSA（P＝0.059，P＝0.027），且呈逐渐增高趋势（P＝0.017），并以HLA-Ⅱ类抗体为主（P＝0.016），但两者术后新生时间的早晚差异无统计学意义（P＝0.501）。结论术后新生HLA-Ⅱ类、高滴度及滴度持续升高的抗体都是DSA持续存在的危险相关因素。因此，术前进行供受者HLA基因分型，尤其重视DQ位点配型是预防术后主要新生HLA DSA的重要手段。

人类白细胞抗原抗体频率及PIRCHE评分与DSA产生及AMR发生的关系

目的分析肾移植供受者人类白细胞抗原(HLA)分布频率与受者HLA抗体分布频率,揭示预测间接可识别的HLA表位(PIRCHE)评分与供者特异性抗体(DSA)的产生和抗体介导排斥反应(AMR)发生的关系。方法选取西安交通大学第一附属医院肾移植科2013年11月至2017年6月798例肾移植病例。采用HLA高分辨分型LABType^TM SSO法,HLAⅠ、Ⅱ类抗体检测采用LABcreen Single Antigen试剂,Luminex 200技术进行检测。PIRCHE评分系统进行PIRCHE评分。结果798例受者,409例供者的HLA高分辨分型资料结果显示,常见供受体HLA A位点以A2、A11、A24最为常见;B位点以B13、B46、B51、B60、B35、B62、B61最为常见;DR位点以DR9、DR4、DR15、DR12、DR7、DR11最为常见;DQ位点以DQ7、DQ6、DQ5、DQ9、DQ2最为常见。术后HLAⅠ类抗体阳性105例,HLAⅡ抗体阳性40例,DSA阳性32例。HLAⅠ类抗体最常见为A24,B7抗体;HLA Ⅱ类抗体最常见为DQ抗体,包括DQ2,DQ9,DQ4,DQ6,DQ7,DQ8。活体移植供受者PIRCHE评分低于DCD供肾组(P<0.01),差异有统计学意义;DSA+组及DSA+AMR+组PIRCHE评分分别高于DSA-组及DSA+AMR-组(P<0.01),差异有统计学意义;ROC曲线对PIRCHE评分预测DSA产生及AMR发生进行了分析发现,DSA产生的AUC为0.80,临界值为115.5;AMR发生的AUC为0.89,临界值为133.5。结论常见的HLA抗原,免疫原性强,容易刺激机体产生HLA抗体;肾脏移植前应重视常见抗原位点的匹配以及HLAⅡ抗原的匹配。PIRCHE评分用于HLA配型,可有效预测DSA的产生和AMR的发生,具有比传统方法更灵敏,包含信息量更大的优势。

2016国际心肺移植协会共识:肺移植术后抗体介导的排斥反应

在实体器官移植中,供者特异性抗体（donor specific antibodies,DSA）与抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection,AMR）密切相关~。最主要的供体抗原是人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）,HLA根据其结构和功能分为HLA-Ⅰ类和Ⅱ类。

供者特异性抗原静脉输注联合抗γ链单克隆抗体诱导小鼠皮肤移植物免疫耐受

目的 探讨静脉输注供者特异性抗原联合抗白细胞介素2受体(IL 2R)γ链单克隆抗体诱导移植免疫耐受的可行性。方法 在C57BL/6小鼠建立H Y皮肤移植模型,术前7 d给予5×106个供者脾细胞静脉输注,并分别于术前6 d和4 d给予抗白细胞介素2受体γ链单克隆抗体(4G3、3E12及TUGm2各0.5 mg)和抗IL 2Rβ单克隆抗体(TM β1,0.5 mg)混合液2.0 mg腹腔注射,以单纯行H Y皮肤移植模型和静脉输注供者特异性抗原的H Y皮肤移植模型为对照,观察皮肤移植物的存活时间。结果 联合给予抗白细胞介素2受体γ链单克隆抗体和供者特异性抗原输注组的皮肤移植物存活时间均超过100 d,显著长于单纯H Y皮肤移植组的33.42 d(P<0.01)及仅输注供者特异性抗原H Y皮肤移植组的14.71 d(P<0.01)。结论 在H Y皮肤移植模型中,静脉输注供者特异性抗原联合抗白细胞介素2受体γ链单克隆抗体可以成功地诱导受者对皮肤移植物的免疫耐受。

肾移植人类白细胞抗原分型和抗体检测专家共识

抗体介导的排斥反应(AMR)是影响移植肾长期存活的关键因素,供者特异性抗体(DSA)是AMR的病因,而产生DSA的主要原因是供受者之间人类白细胞抗原(HLA)的错配。因此HLA分型和抗体的检测是目前肾移植临床关注的重点。本共识系统梳理了HLA分型和抗体检测的不同方法及各自的特点,介绍了如何应用上述检测结果评估肾移植受者同种异体免疫记忆和初始免疫反应风险,并给出了相关的专家推荐意见供同行参考。

干扰素-γ、人类白细胞抗原-G、结核抗体联合检测在骨关节结核诊断中的临床应用

目的探讨外周血特异性T细胞IFN-γ(TB-IGRA)和人类白细胞分化抗原G(HLA-G)、结核抗体联合检测在骨关节结核临床诊断方面的应用价值。方法将2015年7月-2017年7月住院并手术诊治的骨关节疾病患者215例,经细菌学和组织病理学确诊后分为骨关节结核患者121例和非结核骨关节疾病患者94例,采用ELISA法检测结核特异性T细胞IFN-γ和s HLA-G的表达,流式细胞分析法检测m HLA-G的表达,免疫印迹法检测结核抗体,观察各指标及3项联合检测对骨关节结核的诊断价值。结果单指标检测抗TB-IGRA、s HLA-G、m HLA-G、结核抗体对骨关节结核的敏感度分别为86. 77%、70. 24%、66. 94%、63. 63%;特异度分别为60. 63%、72. 34%、70. 21%、80. 85%;4项指标联合检测敏感度为88. 42%,特异度为85. 10%。结论结核抗体检测在骨关节结核临床诊断方面特异性高,但敏感性较低,而外周血特异性T细胞IFN-γ和HLA-G有较高敏感性,4项指标联合检测能显著提高敏感性和特异性,降低骨关节结核的误诊率,有较高的临床应用价值。

非HLA抗体相关肾移植排斥反应的研究进展

人类白细胞抗原(HLA)是由HLA基因复合体所编码的产物,定位于6号染色体短臂上,是异体免疫的主要靶点,但HLA抗体阳性并不能解释所有的肾移植排斥反应。非HLA抗体是同种异体肾移植中供者基因表达的产物,术中缺血-再灌注损伤、异体和自身免疫相互作用、细胞外囊泡的介导作用等都可以触发免疫系统反应,促使非HLA抗体产生。多项研究表明非HLA抗体是诱发排斥反应、影响肾移植结局的重要因素。因此,本文就肾移植非HLA抗体类型及形成机制进行综述,总结非HLA抗体相关肾移植排斥反应的研究进展,以期为肾移植术后非HLA抗体相关排斥反应的研究提供参考。