核磁共振法测定依帕列净含量

分别以盐酸吉西他滨和齐多夫定为内标，采用定量核磁共振法对依帕列净含量进行测定。以氘代二甲亚砜和重水混合液为溶剂，确定氢定量核磁共振方法（1H-qNMR）的测试条件为：激发脉冲角度30°；时间域数据点32 K；测定温度303 K；脉冲延迟时间20 s；采样次数32；窗函数0.3 Hz。在此实验条件下，结果专属性良好，稳定性可达24 h，耐用性符合要求。以样品与内标的峰面积比对其摩尔比绘制标准曲线，结果显示，依帕列净与内标盐酸吉西他滨的摩尔比在0.512 5~1.953 8范围内，依帕列净与内标齐多夫定的摩尔比在0.494 7~1.966 0范围内线性关系良好，相关系数（r2）均为0.999 9。以盐酸吉西他滨和齐多夫定为内标时,依帕列净的含量测定结果分别为99.83%和99.77%，相对标准偏差（RSD）分别为0.06%和0.19%。2种内标方法的测定结果一致，所建立的方法专属、准确、简便、快捷，适用于新药的含量测定。

依帕列净的合成工艺研究

以5-溴-2-氯苯甲酸为原料,经酰氯化、傅克酰化反应、亲核取代、还原得中间体(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯,该中间体与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯经缩合、醚化、脱甲氧基得依帕列净,总收率29.8%,纯度99.13%,其结构经1HNMR及MS确证。

依帕列净调节糖尿病相关非编码RNA表达机制

目的探讨依帕列净调节糖尿病相关非编码RNA表达的机制。方法选取6周龄的T2DM STZ模型小鼠,分成对照组和依帕列净组。依帕列净组小鼠通过饮食给药法,按照每天300 mg/kg给予依帕列净治疗,连续给药12 w。对照组小鼠给予相同饮食,但不含依帕列净。Western印迹法检测两组钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)2、核转录因子(NF-κB)的蛋白表达。比较两组不同时间体重及血糖。qRT-PCR检测两组SGLT2、Lnc-P12792、MALAT1、KCNQOT1、miR-370 mRNA表达。结果各时间点依帕列净组血糖均显著低于对照组(P<0.01)。但两组体重差异无统计学意义。与对照组比较,依帕列净组SGLT2蛋白及mRNA显著降低,Lnc-P12792、MALAT1 mRNA显著降低(P<0.05)。两组KCNQOT1 mRNA差异无统计学意义。结论依帕列净抑制SGLT2的分子机制可能是通过促进miR-370表达从而介导SGLT2 mRNA的降解并抑制其蛋白表达。

糖尿病新药依帕列净的药理作用及临床评价

新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂依帕列净（empagliflozin,商品名Jardiance）是由勃林格殷格翰制药公司和礼来公司联合开发的一种降糖药物。相比于其他SGLT2抑制剂,依帕列净对SGLT2的抑制作用具有高度选择性,而且胃肠道耐受性较好。其化学名称是（1S）-1,5-脱水-1-C-（4-氯-3-（（4-（（（3S）-四氢-3-呋喃基）氧基）苯基）甲基）.

SGLT2抑制剂依帕列净的药理作用与临床评价

依帕列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,适用于2型糖尿病患者对血糖的控制,于2014年8月1日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。其一般耐受性良好,最常见的不良反应为尿道感染和生殖器感染。本文通过对依帕列净进行文献检索,对其药理作用、药动学、临床评价、安全性、用法用量和药物相互作用进行综述。

一种改进的依帕列净制备工艺

本研究对依帕列净(1)的制备工艺进行了优化。以(S)-3-[4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃(2)为起始原料,经格氏反应得1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-α-D-吡喃葡萄糖苷(4);优化了投料方式,并对其进行分离纯化,有利于终产品纯度的提高。化合物4经羟基脱保护后再经甲基化得甲基1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(5),优化了后处理方法,使脱甲基杂质1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-α-D-吡喃葡萄糖苷(4a)含量由约10%减少至<0.5%。化合物5经三乙基硅烷/三氯化铝还原得目标化合物1,精制后纯度达99.9%,总收率23.4%(以2计)。改进后的工艺路线短、操作简便,所得终产品纯度高,具有工业化应用前景。

探讨利拉鲁肽和依帕格列净联合胰岛素治疗2型糖尿病患者的临床疗效

目的 探讨利拉鲁肽和依帕列净联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床疗效。方法 选取于我院接受治疗的180例2型糖尿病患者,依据双盲法分为观察组(90例)与对照组(90例)。观察组予以利拉鲁肽与胰岛素联合治疗,对照组予以依帕格列净与胰岛素联合治疗。参与者接受0.9mg/d的利拉鲁肽或10mg/d的依帕格列净,持续24周。对比两组接受治疗24周后的糖化血红蛋白(HbA1c)、糖化白蛋白(GA)、餐后血浆葡萄糖(PPG)。结果 观察组治疗24周后HbA1c(6.80±0.14)%小于对照组治疗24周后HbA1c(7.73±0.83)%,差异有统计学意义(P<0.05),观察组治疗24周后GA(18.32±0.42)%小于对照组治疗24周后GA(19.49±0.29)%,差异有统计学意义(P<0.05),观察组治疗24周后PPG(159.01±8.89)%小于对照组治疗24周后PPG(172.16±10.64)%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 在控制不充分的2型糖尿病患者中,除了进行中的胰岛素治疗以外,利拉鲁肽比依帕列净更有效地降低糖化血红蛋白和糖化白蛋白水平,值得临床推广。

FGF21在依帕列净抑制心衰中的作用和机制研究

本文旨在探究纤维母细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)在依帕列净(empagliflozin,EMP)抑制心衰中的作用和相关机制。系统性FGF21敲除(FGF21 knockout,FGF21 KO)小鼠和对照野生型(wild type,WT)小鼠给予多柔比星(doxorubicin,Dox)诱导建立心衰模型,并采用EMP或安慰剂进行干预。实验结果显示,在WT和FGF21 KO小鼠中,Dox(5 mg·kg^(-1))均能够诱导产生典型的心衰症状;在WT小鼠中,给予造模小鼠EMP(10 mg·kg^(-1))干预,发现EMP可以显著改善由Dox引起的心脏功能异常,主要表现为改善心肌收缩功能、左心室射血分数和缩短分数的下降及心肌酶(天门冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、羟丁酸脱氢酶和乳酸盐脱氢酶)含量的增加;此外,Dox引起的心脏纤维化、炎症和氧化应激也被EMP显著改善。但是在FGF21 KO小鼠中,EMP对于心衰的上述治疗作用被显著抑制。以上结果提示,EMP治疗心衰的功能依赖于FGF21,其作用机制可能与FGF21改善纤维化、炎症和氧化应激的作用有关。

口服降糖药钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的研究进展

新型口服降糖药钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂达格列净、卡格列净、伊格列净、依帕列净等发挥降血糖作用主要依赖抑制肾小管重吸收葡萄糖,不依赖于胰岛素的作用。临床试验发现:SGLT2抑制剂无论单用还是与传统降糖药合用,都能明显降低2型糖尿病患者的空腹血糖,糖化血红蛋白(HbA_(1C)),兼具降低体重和血压的作用。不良反应方面,SGLT2抑制剂并不会增加低血糖、乳腺癌、膀胱癌和心血管事件等风险,但尿路感染、生殖器感染与低血压的发生率可能增加。

SGLT2抑制剂批准新药的发现及合成评述

钠-葡萄糖转运蛋白2(sodium-glucose linked transporters,SGLT2)是潜在的不依赖于胰岛素的抗糖尿病药物的新靶点,SGLT2抑制剂已成为近年来的研究热点。本文对SGLT2类抗糖尿病上市新药依帕列净、伊格列净、鲁格列净和托格列净的发现及主要合成方法进行了总结。