依库珠单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的研究进展

依库珠单抗是最早被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的一种新型的补体单抗。PNH是造血干细胞X染色体上PIG-A基因突变,补体活化异常所致的一种罕见的良性造血干细胞克隆性疾病。依库珠单抗治疗PNH的安全性及疗效良好,最主要的潜在严重不良反应是脑膜炎奈瑟氏菌感染。本文对依库珠单抗治疗PNH的有效性、安全性及局限性进行综述,以期为临床提供参考。

依库珠单抗治疗补体调节异常性肾脏病研究进展

补体系统异常活化在许多疾病的发生及发展过程中占据重要地位,肾脏尤其容易受累。文章介绍抗补体C5单克隆抗体依库珠单抗在补体调节异常性肾脏病治疗中的研究进展。

依库珠单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的研究进展

阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)源于磷脂酰肌醇多糖A类(PIG-A)基因的体细胞突变引起,该突变导致糖基磷脂酰肌醇锚连蛋白缺乏。而缺乏这种锚连蛋白(CD55、CD59)之一会导致溶血。临床表现包括慢性溶血,血栓栓塞性疾病,感染性并发症,慢性肾脏损伤,肺动脉高压和平滑肌功能障碍。依库珠单抗(Eculizumab)是一种针对末端补体蛋白C5的人源化单克隆抗体,可以使PNH患者的存活率显著提高,并减少并发症。但带来强大疗效的同时,也面临着许多的难题。例如:骨髓衰竭、突破性溶血、感染等。本文回顾了依库珠单抗在PNH治疗中取得的研究进展,并介绍目前尚未解决的难题。

基于FAERS的依库珠单抗不良事件数据挖掘与分析

目的:利用美国药品食品监督管理局不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)获取依库珠单抗的不良事件(adverse drug event, ADE)信息,深入评估其安全性,为药物使用提供参考。方法:通过OpenVigil 2.1网站查询和提取FAERS数据库建库至2023年3月的原始数据,筛选出涉及依库珠单抗的ADE报告,并采用报告比值比(reporting odds ratio, ROR)和比例报告比值法(proportional reporting ratio,PRR)作为信号检测指标,设定相应的阈值条件,对ADE进行统计分析和系统分类。结果:共收集到25 840份依库珠单抗的ADE报告,发现471个有效信号,涉及27个系统器官分类(system organ classification, SOC),主要包括全身性疾病和给药部位各种反应、各类检查、感染和侵袭性疾病等。信号强度排名前3的依次为总补体活性降低、血管外溶血和血红蛋白尿。在报告的患者中,年龄主要分布在18~59岁(11.00%),女性患者比例较男性高(42.96%vs. 31.33%)。同时,还发现了新的ADE,如眼睑下垂、胆石症、脾肿大和Budd-Chiari综合征。结论:在使用依库珠单抗时,需要关注ADE高发的女性患者,同时警惕与感染相关的ADE,及时采取预防措施。此外,研究发现了一些新的ADE,临床用药过程中应提高警惕。

依库珠单抗治疗溶血性阵发性睡眠性血红蛋白尿症的中国真实世界研究

目的观察依库珠单抗在中国治疗溶血性阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者中的有效性和安全性。方法回顾性分析2022年12月至2023年7月接受至少3个月足量依库珠单抗治疗并随访至少3个月的溶血性PNH患者资料,评估依库珠单抗治疗1、2、3和6个月后临床及实验室指标的变化,并记录突破性溶血(BTH)、血管外溶血(EVH)的比例及不良反应发生情况。结果共纳入9例PNH患者,其中男6例,女3例,中位年龄54(28~69)岁。5例患者为经典型PNH,4例为PNH/再生障碍性贫血(AA)患者。在使用依库珠单抗前,血红蛋白尿发作次数为每月5(1~25)次。4例患者在接受依库珠单抗前需要输血,5例合并血栓,1例有肾功能损害。依库珠单抗的治疗中位时间为6(3~7)个月,随访时间为治疗后3(3~6)个月。使用依库珠单抗后,血红蛋白尿发作次数为0(0~1)次。在随访期内,无新发血栓形成。治疗后各个时间节点的LDH均较基线明显下降;部分患者HGB较基线有上升;输血依赖者均摆脱输血。疲劳功能评分(FACIT-Fatigue评分)在治疗后平均提升17.3分。2例患者发生BTH,经对症好转。3例出现了轻度不良事件,无严重不良事件及死亡结论依库珠单抗对中国溶血性PNH的相关症状有较好的控制作用,在一定程度上能减少输血,改善患者生活质量,且安全性较好。

补体C5抑制剂依库珠单抗在系统性硬化病合并肾危象中的应用进展

系统性硬化病(SSc)合并肾危象是SSc的一种罕见的严重并发症,临床上主要表现为突然出现血压升高、急性肾衰竭和血栓性微血管病变,是导致SSc患者死亡的主要原因之一。早期诊断后积极应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)控制血压可改善预后,但仍有大多数患者治疗效果不理想,肾功能持续恶化,总体结局较差。这种疾病的病因及发病机制尚不明确,但有越来越多的证据表明补体系统的异常激活可能参与其中,早期应用补体C5抑制剂依库珠单抗可有效阻断补体系统活化,对难治性SSc肾危象患者可能具有治疗潜力。

应用依库珠单抗治疗的非典型溶血尿毒综合征1例

患儿女,7月龄,因“面色苍白2 d,茶色尿1 d”于2020年11月就诊于首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科,经过血液及全外显子基因检测,诊断非典型溶血尿毒综合征(aHUS),入院给予10 d新鲜冰冻血浆无反应,予依库珠单抗治疗1周后溶血缓解,肾功能正常,3个月尿蛋白转阴,连续应用6个月(共9剂),溶血持续缓解,尿蛋白及肾功能持续正常,拟延长给药间歇为3个月(即停药3个月)时出现aHUS复发,重新启动依库珠单抗治疗仍有效。CFH基因变异所致的aHUS,血浆治疗可不敏感,建议有条件尽早给予依库珠单抗治疗,有望是控制溶血和恢复肾功能的有效方法。

依库珠单抗引起非感染性不良反应文献分析

目的:探讨依库珠单抗引起的非感染性不良反应(non-infectious adverse reactions,niADRs)及其特点,为临床用药提供参考。方法:检索PubMed、Embase、Cochrane、中国知网(CNKI)、万方数据库中依库珠单抗致niADRs的文献(截至2021年5月31日),按纳入排除标准筛选并提取信息,采用SPSS 20.0统计软件进行描述性统计分析。结果:纳入的16篇文献41例病例报道了44次niADRs,男女比约1∶1.4。年龄18岁以下19例,占比47%。12岁以下总占比30%,其中0~2岁占比15%,2~12岁占比15%。依库珠单抗用于治疗6种原发疾病,其中用于治疗溶血尿毒综合征报道33例,占比81%。所有niADRs累及中枢神经、胃肠道、肝胆、血液、心血管、骨关节及皮肤等多个系统。发生时间范围为5 min至73个月,中位时间和四分位间距为10(27)d。输液反应、胃肠道症状及头痛等多见于7 d以内,占比66%,1个月以内发生niADRs占比91%。24例病例痊愈恢复,占比59%,其中7例经治疗后痊愈,17例未经治疗自行恢复。明确报道转归的病例中结局良好的占比63%。不良预后占比7%,2例最终肝移植,1例死亡。发生不良反应后药物复用率为41%。结论:依库珠单抗作为新型生物制剂,niADRs累及多个系统,涉及成人与儿童,小年龄儿童更易发生。不良反应表现为速发和迟发,迟发型发生时间最长可达1年以上,临床应用中应密切监护,延长监护周期,避免不良结局。

依库珠单抗引起感染性不良反应文献分析

目的:探讨依库珠单抗(eculizumab,Euz)引起的感染性不良反应(infectious adverse reactions,iADRs)及其特点,为临床用药提供参考。方法:检索数据库(万方、中国知网、PubMed、Embase和Cochrane),收集依库珠单抗导致iADRs的文献报道,按指定纳入排除标准提取信息。运用SPSS 20.0进行统计学分析。结果:共纳入20篇文献,131例病例。病例来源于8种原发病,阵发性睡眠性血红蛋白尿和溶血尿毒综合征报道占比95.2%。总体年龄范围为0.67~73岁,男女比为1∶1.6,16岁以上病例占比82%。疫苗预防接种率为94.4%,并有3例预防性使用抗菌药物,但仍未消除脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis,Nm)感染的风险。其中Nm感染组107例,占比81.7%。淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae,Ng)组10例,占比7.7%。其他奈瑟菌属感染7例,占比5.3%。其他感染病原包括隐球菌、黑曲霉、葡萄球菌、铜绿假单胞菌、梭杆菌、水痘-带状疱疹病毒等,共7例,占比5.3%。Euz发生iADRs的时间为(562±618)d,范围为(14~2190)d,65%的病例超过6个月发生,Nm感染组与非Nm感染组相比,发生时间差异无统计学意义。结局良好病例占比59.5%,结局不良病例占比14.6%,病死率11.5%,Nm感染组和非Nm感染组预后相比差异无统计学意义。结论:依库珠单抗的iADRs特点多为迟发型不良反应,病死率较高,病原学多样,但多数为Nm(B、Y、NG和C型为主)感染,Nm感染组与非Nm感染组结局相似。应尽可能提前开展预防措施,延长监测时间,迅速识别并早期给予经验性治疗,以降低不良结局发生及病死率。

依库珠单抗在儿童非典型溶血尿毒综合征中的应用

非典型溶血尿毒综合征（aHUS）预后差，50％的患者进展至终末期肾脏疾病或25％的患者死亡。大约50％的aHUS为补体旁路途径失调aHUS。抗补体C5单克隆抗体依库珠单抗可通过阻止C5裂解及C5a、C5b-9（膜攻击复合物）形成，抑制3种途径的补体活化过程及其终末产物生成而被应用于治疗儿童补体旁路途径失调aHUS，其应用改善了aHUS的预后。国际共识推荐依库珠单抗作为治疗儿童补体旁路途径失调aHUS的一线治疗方案。现就依库珠单抗在儿童补体旁路途径失调aHUS治疗中的应用做简要综述。

肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展

血栓性微血管病(TMA)是肾移植术后较为严重的并发症,以血小板减少、微血管溶血性贫血和急性肾损伤为主要特征,可导致移植肾失功甚至受者死亡。随着我国实体器官移植数量的不断增加,以及对TMA认识的提高,其相关研究也在逐步深入。肾移植相关TMA病因多样,临床表现各异,缺乏特异性的无创检测手段。多数TMA的确诊依赖于肾穿刺活组织检查,但由于TMA多伴随有血小板明显降低,肾穿刺风险较大,明确诊断存在一定困难。针对肾移植相关TMA,目前通常使用血浆置换、静脉注射免疫球蛋白以及停用潜在风险药物等综合治疗方式,但总体预后不佳。本文现就肾移植术后TMA的分类、肾移植相关TMA的诊断及治疗做一综述,以期为临床肾移植相关TMA的诊断和治疗提供参考。

5种单克隆抗体预防视神经脊髓炎谱系疾病复发的有效性网状Meta分析及安全性评价

目的间接比较利妥昔单抗、托珠单抗、依库珠单抗、伊奈利珠单抗及萨特利珠单抗预防视神经脊髓炎谱系疾病复发的有效性并评价其安全性,为临床用药提供参考。方法计算机检索Embase、Medline、PubMed、中国知网和临床试验注册数据库ClinicalTrials.gov、UMIN Clinical Trials Registry、中国临床试验注册中心,收集5种单克隆抗体(试验组)对比安慰剂或其他治疗方案(对照组)的随机对照试验,检索时限为各数据库建库起至2022年4月。由2位研究者独立筛选文献、提取资料,并采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献的质量进行评价;采用OpenBUGS软件进行网状Meta分析。安全性方面,对报告中试验组与对照组不良事件发生情况的差异进行χ^(2)检验。结果共纳入7项随机对照试验,涉及793例患者。各指标的累积排序概率曲线下面积(SUCRA)排序结果显示,在降低复发风险方面,依库珠单抗>利妥昔单抗>伊奈利珠单抗>萨特利珠单抗;在降低年复发率方面,依库珠单抗>萨特利珠单抗;在改善残疾进展方面,依库珠单抗>萨特利珠单抗>伊奈利珠单抗>利妥昔单抗>托珠单抗。安全性评方面的χ^(2)检验结果显示,各项研究总体不良事件及严重不良事件的发生风险与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05),但利妥昔单抗组患者输液反应、恶心呕吐及依库珠单抗组患者上呼吸道感染发生率显著高于安慰剂组(P<0.05)。结论依库珠单抗在上述3种结局指标上的效果均为最优;在改善残疾进展方面,依库珠单抗、萨特利珠单抗及伊奈利珠单抗效果优于其他2种药物;安全性方面,部分不同分级及单项不良事件存在显著性差异,但未发现其与已有的文献及药品说明书的报告结果不一致。

移植肾血栓性微血管病的发病机制和诊疗进展

移植肾血栓性微血管病(TMA)是肾移植术后的一种致死性并发症,严重影响肾移植受者和移植肾的长期生存。移植肾TMA可分为新发性TMA和复发性非典型溶血性尿毒综合征(aHUS),前者更为常见且预后更差。移植肾TMA的临床表现多种多样,且缺乏特异性的检测手段,确诊主要依赖肾组织活检,目前对其仍缺乏疗效确切的精准个体化治疗方案。本文拟综述移植肾TMA的发病机制和诊疗的研究进展,为今后移植肾TMA的诊断及治疗提供新思路。

生物制剂治疗灾难性抗磷脂综合征的研究进展

灾难性抗磷脂综合征(Catastrophic antiphospholipid syndrome,CAPS)是一种少见的、致命的自身免疫性疾病,其特点为弥漫性血管内栓塞从而导致多器官功能衰竭。目前CAPS推荐的治疗方法为抗凝(AC)、糖皮质激素(GCs)联合血浆置换(PE)和/或静脉免疫球蛋白(IVIGs)治疗。近年来,已有应用利妥昔单抗和依库珠单抗治疗病情严重、难治的CAPS患者的报道。本文对利妥昔单抗和依库珠单抗治疗CAPS的资料进行总结。

高致敏肾移植受者脱敏治疗的研究进展

人类白细胞抗原(HLA)致敏在过去被认为是肾移植的禁忌证,在过去的30年中,随着脱敏治疗策略和免疫抑制剂的不断进步,越来越多的高致敏患者跨过了这一障碍。然而,高致敏患者肾移植术后仍面临着较高的超急性排斥反应以及抗体介导的排斥反应发生率,制约着高致敏患者肾移植手术的成功及移植物的长期存活。寻找切实有效的脱敏治疗方案是目前器官移植研究的热点问题,本文将从目前的脱敏治疗策略、用于脱敏治疗的新型制剂以及脱敏治疗的获益与风险进行综述,对目前脱敏治疗的方法以及脱敏治疗未来的方向进行讨论,旨在为跨越免疫屏障、提高高致敏患者肾移植手术的成功率及术后受者生活质量提供参考。

无尿、突盲、意识障碍:一例不寻常的“成人斯蒂尔斯病”

一例青年女性,因发热、关节痛、皮疹诊断为成人斯蒂尔斯病,激素治疗过程中出现无尿、突盲、意识障碍,病情凶险,诊疗难度大。经多学科协作及团队共同讨论,考虑诊断为不典型溶血尿毒症综合征,经依库珠单抗治疗,获得良好的治疗效果。不典型溶血尿毒症综合征属于罕见疾病,依库珠单抗属于孤儿药。对该例患者的诊治体现了多学科协作在疑难罕见病诊疗过程中的重要意义。

非典型溶血性尿毒症治疗的研究进展

非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)是一种由补体失调引起的血栓性微血管病(TMA),其表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官损害(主要是肾脏)三联征。它发生于各个年龄段,以儿童期发病为主,其次为妊娠引起发病。其预后不良,死亡率高,属于罕见病中的疑难问题。长期以来,aHUS的诊断与治疗困扰着人们,这也促进了医学人士对此病的研究,而近年来C5补体抑制剂的诞生,为aHUS的治疗提供了更多可能性,已经逐渐成为一线推荐治疗,但由于其成本高,多数患者仍以选择血浆置换为主。2019年新批准用于治疗aHUS的长效C5补体抑制剂雷夫利珠单抗(ravulizumab)也被证实比短效C5补体抑制剂依库珠单抗(eculizumab)更方便、总治疗费用更少,且没有脑膜炎球菌感染等重大不良反应。也有研究表明对于难治性aHUS,血浆置换后,在激素使用基础上,利妥昔单抗(rituximab)联合他克莫司(tacrolimus),可能是一种可行的疗法。因此,本文主要针对治疗aHUS的补体调节疗法、免疫抑制疗法的研究进展进行概述。

补体旁路途径失调非典型溶血尿毒综合征的诊断和治疗

补体旁路途径失调非典型溶血尿毒综合征(aHUS)是指因补体基因致病变异或抗补体因子H(CFH)抗体所致的溶血尿毒综合征。其诊断包括临床诊断和基因诊断,全基因组测序(WGS)结合转录组测序(RNAseq)相较于靶基因测序Panel或全外显子组测序(WES)可提高致病变异检出率。人抗C5单克隆抗体依库珠单抗(eculizumab)已被用作治疗补体旁路途径失调aHUS的一线疗法,由依库珠单抗设计的长效补体C5抑制剂雷夫利珠单抗(Ravulizumab)应用于aHUS儿童和成人,均能快速改善血液学和肾脏参数,安全性好。本文对补体旁路途径失调aHUS的临床表型、发病机制、诊断和治疗进行了综述,以期为该病提供更全面的诊断和治疗方案。

水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病治疗国际共识解读

视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种少见的脱髓鞘性中枢神经系统自身免疫性疾病。目前,国际上共有三种单克隆抗体获批应用于治疗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性的NMOSD,包括依库珠单抗(eculizumab)、伊奈利珠单抗(inebilizumab)和萨特利珠单抗(satralizumab)。2023年5月31日Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm杂志发表了关于这三种单抗类药物治疗AQP4抗体阳性NMOSD的国际德尔菲(Delphi)共识,此共识经24位Delphi小组专家的2轮投票共产生25个条目。伊奈利珠单抗和萨特丽珠单抗已在国内上市,临床中超适应证药物包括免疫抑制剂和单抗类药物,但对于如何应用单抗类药物和NMOSD的慢性期管理仍存在很大不足。因此,针对该共识进行解读,重点介绍初始使用单抗类药物、单抗类药物和免疫抑制剂之间的转换,以及特殊人群应用及其安全性,有助于提高眼科及神经内科医师对NMOSD单抗类药物的规范性和有效性应用。

非典型溶血性尿毒症综合征的临床表现与预后

溶血性尿毒症综合征（HUS）于1955年由Gasser等首次报道，是一组以溶血性贫血、血小板减少及急性肾衰竭三联征为主要特点的临床综合征，如同时伴有发热和神经系统症状，则称为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。HUS和TTP在病因和临床表现方面有许多相似之处，一般统称为血栓性微血管病（TMA）。由于TMA的病因、发病机制尚不明确，病情凶险，因此，早期正确诊断、适时积极治疗对于改善预后极为重要。