提高依度沙班中间体合成产率的探究

依度沙班是重要的药物中间体,但其中间体的合成一直面临收率低的难题。本文在综述现有合成方法的基础上,采用自主设计的铁氧体催化剂,并优化反应条件,实现了依度沙班中间体收率的大幅提高。首先,文章比较了苯酚法、环氧氯丙烷法和马来酐法等合成途径的优劣。其次,讨论了温度、催化剂、溶剂等因素对收率的影响,提出了催化剂和反应条件优化设想。采用新设计的铁氧体催化剂,转换率可达83.2%。进一步优化反应条件后,收率可达92.3%。本研究取得的重要进展,为依度沙班中间体的工业生产提供了简便、高效的新合成方法。

新型Xa因子抑制剂——依度沙班在心房颤动患者抗凝治疗中的研究进展

心房颤动是最常见的心律失常,也是缺血性卒中的主要危险因素之一。一直以来华法林都是心房颤动患者预防脑卒中和系统性血栓的一线抗凝药,但由于其治疗窗窄、药物及食物之间相互作用,需频繁监测国际标准化比值等不足,限制了其在临床上的应用。新型口服抗凝药如达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班目前均已上市,且广泛用于非瓣膜性心房颤动患者预防脑卒中和系统性血栓的治疗中。依度沙班是最新的用于抗凝治疗的Xa因子抑制剂,实验结果显示,依度沙班在非瓣膜性心房颤动患者预防脑卒中及系统性血栓事件上效果不亚于华法林,总的出血事件及心血管死亡事件发生率更低。现对依度沙班的临床研究及临床应用进展做一综述。

依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中疗效及出血风险的Meta分析

目的:系统评价依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中的疗效及出血风险,为临床提供循证参考。方法:计算机检索Cochrane图书馆、Medline、EMBase、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库,纳入依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中疗效及出血风险的随机对照试验(RCT),按纳入与排除标准选择文献和提取资料,采用Rev Man 5.3统计软件对卒中发生率和大出血发生率进行Meta分析。结果:共纳入13项RCT,包括24 950例患者。Meta分析结果显示,依度沙班组患者卒中发生率[RR=0.97,95%CI(0.88,1.08),P=0.60]和大出血发生率[RR=0.84,95%CI(0.59,1.19),P=0.33]与华法林组比较,差异均无统计学意义。但亚组分析表明,当依度沙班日剂量>30 mg时,依度沙班组卒中发生率显著低于华法林组[RR=0.84,95%CI(0.72,0.97),P=0.02];当依度沙班日剂量为30 mg时,依度沙班组大出血发生率显著低于华法林组[RR=0.46,95%CI(0.35,0.61),P<0.001],差异均有统计学意义。结论:相较于华法林,较高日剂量(>30 mg)的依度沙班可更有效地预防卒中的发生,而低日剂量(30 mg)的依度沙班可减少大出血风险。

顶空气相色谱-质谱法测定依度沙班原料药中遗传毒性物质

目的建立内标法测定依度沙班原料药中遗传毒性杂质甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯的含量。方法采用顶空气相色谱-质谱法,以DB-WAX毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25μm)为色谱柱,程序升温,高纯氦气为载气,流速为0.6 m L·min^(-1),进样口温度为110℃,进样方式为分流进样,分流比为20∶1;顶空进样,平衡温度为60℃,平衡时间为30 min,进样体积1 m L;检测器为质谱检测器,离子源为EI源,离子源温度为200℃,接口温度为150℃,扫描方式为选择离子检测,电子能量为70 e V。结果甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯在0.05～3.0μg·m L^(-1)(r≥0.998 5)浓度范围内线性关系良好,加样回收率分别为96.4%,96.1%和96.5%,RSD分别为2.0%,1.9%,1.9%(n=6)。结论该方法简便、快速、灵敏度高、专属性好,可为依度沙班原料药的质量控制提供参考依据。

顶空-气相色谱法测定依度沙班原料药中8种有机溶剂

建立顶空-气相色谱法同时测定依度沙班原料药中甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、三氯甲烷、四氢呋喃和乙酸乙酯8种有机溶剂的方法。选用DB-624型毛细管柱为色谱柱,程序升温,进样口温度为150℃,FID检测器温度为250℃,载气为高纯氮气,载气流速为2.0 mL/min,分流比为10∶1,顶空加热温度为80℃,顶空进样量为1 mL,平衡时间为30 min。8种有机溶剂在各自的质量浓度范围内与色谱峰面积线性关系良好,相关系数均不小于0.9996,方法检出限均不大于15μg/mL。测定结果的相对标准偏差不大于3.4%。样品加标回收率为92.41%~101.60%。该方法操作简单,灵敏度高,结果准确,可用于依度沙班原料药中有机溶剂的测定。

微波消解-电感耦合等离子体质谱法测定依度沙班原料药中36种金属元素

建立微波消解-电感耦合等离子体质谱法测定依度沙班原料药中36种金属元素的方法。采用微波消解法对样品进行前处理,以HNO_(3)和H_(2)O_(2)作为消解体系,以Rh,Re作为内标,用电感耦合等离子体质谱法进行测定。各元素的质量浓度在0〜50μg/L范围内与信号强度的线性关系良好,相关系数均大于0.9995,检出限为0.001-0.968μg/L。测定结果的相对标准偏差为0.07%〜1.40%(n=6),样品加标回收率为94.7%〜106.0%。该方法操作简便快速、灵敏可靠,适用于依度沙班原料药中金属元素的测定。

依度沙班与VitK拮抗剂用于TAVR术后房颤抗凝治疗的安全性和有效性

依度沙班是一种口服直接Xa因子抑制剂。既往研究显示,在中度至高度血栓栓塞风险的房颤患者中,依度沙班预防中风及其它血栓栓塞事件疗效不劣于VitK拮抗剂(华法林),且在生物瓣置换术的患者中其疗效可能优于华法林,但此研究并没有纳入经导管主动脉瓣置换术(Transcatheter aortic-valve replacement,TAVR)术后患者。近期发表于《新英格兰医学杂志》的ENVISAGE-TAVI AF研究对比了依度沙班和VitK拮抗剂在TAVR术后患者中用于房颤抗凝治疗的安全性和有效性(图1)。

依度沙班片的处方工艺筛选与优化

目的:立足工业化生产,开发依度沙班片的处方工艺。方法:以原研药依度沙班片溶出曲线作为指标,对处方组成、制备工艺进行筛选,同时对其中关键的因素粘合剂进行优化。结果:最终确定的处方为依度沙班30 mg,甘露醇105 mg,预胶化淀粉45 mg,交联聚维酮8.0 mg,羟丙基纤维素(HPC-SSL)4.0%水溶液适量,欧巴代胃溶型包衣粉增重2%~3%;工艺中关键参数优化结果为湿法制粒时间10 min;依照此法制备得到的依度沙班片与原研品的溶出行为相似。结论:本品处方工艺设计合理,具有可操作性,可以进行大规模的工业化生产。

甲磺酸依度沙班的合成研究

依度沙班是(英文名:edoxaban)化学名字为:N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2S,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺,是2015年1月8日美国食品药品管理局(FDA)批准的第一三共株式会社的抗凝血药物,用于预防心房颤动(房颤)患者发生中风和全身性[1]栓塞。

依度沙班合成工艺的研究进展

依度沙班(1)是口服凝血因子Ⅹa(FⅩa)抑制剂,临床上主要用于治疗接受下肢整形外科术后并发的静脉血栓栓塞。根据逆合成分析,1主要由3个关键中间体组成,分别为[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲基氨基甲酰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(2),5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸(3),2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯(4)。其中,2的顺环己二胺片段和3的噻唑环片段合成难度较高。文章归纳整理了以叠氮盐(酯)、光延反应、Burgess试剂和其他起始原料合成顺环己二胺片段的方案,以单氰胺和硫磺、Asinger反应、格氏试剂和三氯乙酮鎓盐合成噻唑环片段的方案,并简要点评了相应的优缺点。

新型抗凝药依度沙班的药理作用及临床评价

依度沙班是凝血Xa因子直接抑制剂,于2015年1月8日由美国FDA批准上市,用于减少非瓣膜性房颤卒中和全身性栓塞的风险。依度沙班可每日1次口服给药,血药浓度平稳,患者依从性好,与其他药物的相互作用相对较少,使用方便,无须常规监测,大多数患者无需调整剂量。

依度沙班预防骨科大手术后静脉血栓栓塞的meta分析

目的比较依度沙班与低分子肝素预防骨科大手术后静脉血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE)的有效性和安全性。方法检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中国知网、万方和维普科技期刊等数据库。收集依度沙班与低分子肝素预防骨科大手术后VTE随机对照试验。应用RevMan 5.3.5软件进行分析。结果最终纳入5项研究,涉及2 585例患者。依度沙班组总VTE发生率[RR=0.47,95%CI(0.38,0.56),P<0.000 01]、无症状性深静脉血栓发生率[RR=0.47,95%CI(0.31,0.71),P=0.000 4]均低于低分子肝素组。依度沙班组总出血事件发生率高于低分子肝素组[RR=1.22,95%CI(1.01,1.49),P=0.04]。亚组分析发现依度沙班不同剂量组总VTE发生率均低于低分子肝素组,15 mg组、30 mg组与低分子肝素组总出血事件发生率差异均无统计学意义。结论依度沙班预防骨科大手术后VTE优于低分子肝素,但增加了总出血事件发生率。15,30 mg依度沙班可能为较安全剂量。

达比加群酯与利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用于非瓣膜病房颤患者预防卒中的有效性和安全性比较

目的根据临床相关研究文献,以华法林为共同对照组,间接比较达比加群酯与利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用于非瓣膜病房颤(NVAF)患者预防卒中的有效性与安全性差异。方法直接选用新型口服抗凝药(NOACs)与华法林比较的4项Ⅲ期临床试验研究,提取每项试验中卒中或体循环栓塞、主要出血等有效性和安全性终点事件的发生率,用Bucher法对4种NOACs的有效性和安全性进行间接比较。结果与达比加群酯(110 mg,bid)组相比,利伐沙班组卒中或体循环栓塞事件发生率无显著差异,主要出血事件发生率升高(HR 1.30,95%CI 1.06~1.60);达比加群酯(110 mg,bid)组卒中或体循环栓塞事件和主要出血事件发生率与阿哌沙班组和高剂量依度沙班组相当,但低剂量依度沙班组主要出血事件风险更低(HR 0.59,95%CI 0.48~0.72)。与达比加群酯(150 mg,bid)组相比,利伐沙班组卒中或体循环栓塞事件发生率较高(HR 1.33,95%CI 1.02~1.75),阿哌沙班组主要出血事件发生率较低(HR 0.74,95%CI 0.61~0.91),低剂量依度沙班组卒中或体循环栓塞发生率较高(HR 1.71,95%CI 1.30~2.25),主要出血发生率较低(HR 0.51,95%CI 0.41~0.62);高剂量依度沙班组卒中或体循环栓塞事件和主要出血事件发生率和达比加群酯(150 mg,bid)组相当。结论在有效性方面,达比加群酯(150 mg,bid)最优,阿哌沙班与之相当。在安全性方面,低剂量依度沙班最优,阿哌沙班和达比加群酯(110 mg,bid)次之,利伐沙班出血风险最高。

依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物合成路线图解

目的:通过分析已有的依度沙班及其关键中间体的合成方法,找到适合工业化生产的合成路线。方法:对不同合成路线进行总结。结果与结论:以化合物(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯(32)为起始原料的路线工艺相对简单,更加适合工业化生产。

基于openFDA对新型口服抗凝药依度沙班的不良反应分析

目的:基于美国FDA公共数据开放项目(openFDA)中新型口服抗凝药依度沙班不良事件(adverse events, ADEs)数据,分析研究依度沙班的不良反应特性,为临床合理用药提供参考。方法:收集2015年1月1日至2021年9月30日美国FDA ADEs报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)中依度沙班ADEs报告,提取患者性别、年龄、ADEs发生区域、ADEs上报人群、ADEs严重性、ADEs类型等相关数据及首选术语报告数排名前30位ADEs报告,分析依度沙班不良反应。结果:在2015年1月1日至2021年9月30日期间FAERS共收到依度沙班的ADEs报告5 578例,其中严重ADEs 5 042例,死亡701例。对报告数排名前30位ADEs进行药物不良反应分析,ADEs报告数前5位依次为贫血、脑梗死、胃肠道出血、脑血管意外、呼吸困难。结论:利用依度沙班ADEs的真实世界数据分析不良反应的危险因素及使用的注意事项,为合理用药提供依据,提高临床用药安全性。

新型口服抗凝药物依度沙班

依度沙班为新型口服抗凝药,于2015年1月8日经美国FDA批准用于降低非瓣膜性心房颤动患者的卒中和系统性栓塞风险。本文对其作用机制、药理学、药动学、临床评价、用法用量、安全性、不良反应等方面作了综述。

沙班类抗凝血药物研究进展

抗凝治疗在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥着重要作用。沙班类是最经典的抗凝药物,近年来新的抗凝药物研究进展很快。新的抗凝药物的优点是:口服、使用方便;可用于肾功能不全患者;使用剂量较稳定,不需时时监测;出血不良反应小。利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、奥米沙班等为目前研究和临床应用较多的新的抗凝药物。

新型抗凝药在房颤性卒中防治中应用的研究进展

房颤性卒中的发生是房颤致残、致死的主要原因,也是导致房颤患者预后不良的重要因素,进行有效的抗凝治疗是改善患者预后的关键。既往临床上常用的口服抗凝药以华法林为主,其可同时干扰凝血机制的诸多靶点,但存在起效慢、需通过检测凝血功能调整用药等弊端。近年来,直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)的临床应用优势逐渐获得了认可。研究表明,上述药物可有效降低房颤患者发生卒中、血栓形成的风险。但是,由于上述新型抗凝药的临床应用时间较短,如何明确适应证、规范剂量及范围、获益/风险比等实际问题均需要更多的临床研究加以分析。本文针对相关新型抗凝药的作用机制和临床研究进展进行简要综述,希望为其规范使用提供参考。

新型口服抗凝药的药理学特点及其应用

新型口服抗凝药(NOAC)与食物或其他药物相互作用少,可快速起效,生物利用度高,药代动力学确切,个体差异小,抗凝效果稳定,颅内出血并发症减少,患者服药依从性好,可用于长期治疗,且多数研究证实了NOAC对预防非瓣膜性房颤(NVAF)患者卒中、静脉血栓栓塞症(VTE)的有效性和安全性。

新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤治疗中的应用

抗凝治疗是房颤病人卒中预防的关键。华法林是预防卒中的经典抗凝药,推荐用于有卒中或短暂性脑缺血史的高危房颤病人。由于其起效慢、治疗剂量范围窄、药物食物相互作用多、需常规监测凝血和调整剂量,限制了其在临床的广泛应用。因此,新型口服抗凝药(new oral anticoagulants,NOACs)达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班凭借其剂量固定、无需常规监测凝血、药物食物相互作用少、颅内出血并发症少等优势脱颖而出,引起广泛重视。本文拟从药理学、临床研究及临床应用现状等角度阐述上述NOACs对非瓣膜性房颤的价值及意义。