依折麦布片在中国健康人体生物等效性研究

目的:评价试验制剂依折麦布片与参比制剂依折麦布片在中国健康人体的生物等效性。方法:本研究为随机、开放、两周期交叉设计,共入组健康男性受试者24人,单剂量口服试验和参比制剂依折麦布片10 mg。采用HPLC-MS/MS同时测定给药后血浆中依折麦布及活性代谢产物依折麦布-葡萄糖醛酸结合物的浓度。使用DAS Ver2.1统计软件计算药动学参数,并进行生物等效性评价。结果:试验制剂和参比制剂中依折麦布Cmax分别为(4.5±2.3)、(4.0±2.1)ng/m L,tmax分别为(5.7±3.9)、(6.2±7.0)h,t1/2为(16.0±10.0)、(14.9±5.4)h,AUC0-t分别为(64.2±30.1)、(61.6±30.5)ng·h·m L-1,AUC0-∞分别为(71.2±35.8)、(67.3±31.8)ng·h·m L-1。试验制剂对参比制剂依折麦布的相对生物利用度为(113.4±39.3)%。试验制剂和参比制剂中依折麦布-葡萄糖醛酸结合物Cmax为(92.2±49.5)、(91.8±44.6)ng·h·m L-1;tmax为(2.0±1.4)、(1.9±0.9)h;t1/2为(20.2±19.7)、(14.2±5.6)h;AUC0-t为(689.7±359.7)、(730.9±360.7)ng·h·m L-1;AUC0-∞为(794.1±475.7)、(700.6±353.1)ng·h·m L-1。试验制剂对参比制剂依折麦布-葡萄糖醛酸结合物的相对生物利用度F为(102.6±26.5)%。结论:依折麦布片试验制剂和参比制剂具有生物等效性。

LC-MS/MS测定人血浆中依折麦布和总依折麦布的含量及其应用

目的建立人血浆中依折麦布(ezetimibe,EZE)和总依折麦布(total ezetimibe,EZE-T)的LC-MS/MS测定方法,并用于依折麦布片人体生物等效性(bioequivalency,BE)研究。方法分别采用直接沉淀法和酶解后沉淀法处理血浆样品。内标为依折麦布-d4(EZE-d4),色谱柱为Waters ACQUITY UPLC®BEH C18(2.1 mm×50 mm,1.7μm),流动相为0.1%乙酸-乙腈(A),0.1%乙酸-水(B),梯度洗脱,流速0.2 mL·min-1。在ESI源负离子模式下使用离子对m/z 408.2→271.0(EZE)和m/z 412.2→271.1(EZE-d4)进行MRM定量分析。对口服相同剂量受试制剂或参比制剂依折麦布片的健康受试者的血药浓度进行定量分析。结果血浆中内源性物质不干扰待测物定量,EZE、EZE-T及EZE-d4不存在相互干扰和/或相互转化。人血浆中EZE和EZE-T的线性范围分别为0.1~20,1~200 ng·mL-1,线性关系良好。待测物与内标提取回收率均为102.4%~109.8%;内标归一化基质效应因子均为98.5%~99.4%,变异系数(CV)均<5%;批内、批间准确度偏差均<15%,CV均<10%。用本法测定得到的EZE和EZE-T的浓度水平及获取的药动参数与文献报道一致,生物样品再分析复测值与原测值的偏差均<10%。结论本法特异性强、灵敏、准确,重复性好,所需样本体积少,满足依折麦布片人体BE研究的定量分析需求。