蛋白酶体抑制剂依沙佐米对胰腺癌细胞凋亡及NF-κB通路的影响

目的:探讨蛋白酶抑制剂依沙佐米对胰腺癌细胞凋亡和NF-κB通路的影响。方法:培养人胰腺癌细胞系CFPAC-1和PANC-1,加入浓度为0、10、20、30和40 nmol/L的依沙佐米培养12、18、24和48 h,RT-qPCR检测细胞中NF-κB p65、IκB激酶(IκB kinase, IKK)、Bax和caspase-3的mRNA表达,Western blot检测细胞中凋亡相关因子NF-κB p65、IKK、Bax和caspase3的蛋白水平,CCK-8法检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡情况。结果:CCK-8实验的检测结果显示,添加10~40 nmol/L依沙佐米均对PANC-1细胞和CFPAC-1细胞的活力具有抑制作用(P<0.05),呈时间和剂量依赖性;细胞凋亡检测结果显示随着依沙佐米浓度的增加,PANC-1细胞和CFPAC-1细胞的凋亡率均显著增加(P<0.05);与添加0 nmol/L抑制剂的对照细胞比较添加依沙佐米后PANC-1细胞和CFPAC-1细胞NF-κB p65和IKK的mRNA表达水平显著降低(P<0.05);凋亡因子Bax和caspase-3的表达水平均显著升高(P<0.05)。添加依沙佐米后PANC-1细胞和CFPAC-1细胞的NF-κB p65和IKK的蛋白水平均显著降低(P<0.05),与mRNA检测结果一致;CFPAC-1细胞的凋亡因子Bax和caspase-3蛋白表达水平均显著升高(P<0.05),PANC-1细胞的caspase-3蛋白表达水平显著升高,Bax蛋白在依沙佐米为10 nmol/L浓度时变化的差异无统计学显著性。结论:蛋白酶体抑制剂依沙佐米可能通过抑制NF-κB通路的激活抑制胰腺癌细胞的活力,促进细胞凋亡,且作用效果呈时间和剂量依赖性。

依沙佐米治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤临床试验效果的Meta分析

目的:评价依沙佐米治疗难治性/复发性多发性骨髓瘤(RRMM)的疗效及安全性。方法:计算机检索依沙佐米治疗RRMM的临床试验,手工检索纳入查询到的所有文献,提取数据后,使用R软件3.5.0进行Meta分析。结果:共纳入8篇文献,包括1096例RRMM患者,含依沙佐米三联方案的疗效优于单联方案或双联方案,以依沙佐米联合来那度胺和地塞米松(IRD)方案疗效最佳;IRD方案腹泻,恶心,皮疹,血小板减少,呕吐,腹泻≥3级,低血压≥3级,恶心≥3级高于来那度胺和地塞米松(RD)方案,而失眠,贫血≥3级低于RD方案,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:含依沙佐米三联方案治疗RRMM的疗效较依沙佐米单联方案或二联方案显著。IRD方案疗效最佳,其不良反应较RD方案增多。

依沙佐米通过mTOR/p70S6K信号通路诱导食管鳞癌细胞凋亡

目的探讨依沙佐米通过mTOR/p70S6K信号通路诱导食管鳞癌细胞凋亡的机制。方法用依沙佐米处理食管鳞癌细胞KYSE-140和KYSE-150,分别用CCK-8法和Edu法检测细胞增殖,流式细胞仪检测依沙佐米处理后KYSE-140和KYSE-150的细胞凋亡,以及caspase-3等凋亡因子的表达,RT-qPCR和Western blot检测依沙佐米处理后mTOR、p70S6K和4E-BP1的mRNA和蛋白表达水平,以及p-p70S6KThr421/Ser424和p-4E-BP1Thr36蛋白的表达。结果依沙佐米可以抑制食管鳞癌细胞KYSE-140和KYSE-150的增殖,且存在剂量依赖性。流式细胞仪检测结果显示依沙佐米处理后,KYSE-140和KYSE-150细胞的凋亡率显著增加(P<0.05),caspase-3活性显著增高(P<0.05),处理组出现PARP的裂解产物cleaved PARP,而未处理组未见PARP的裂解,并且细胞凋亡激活物p-p38的表达升高(P<0.05)。与对照组相比,依沙佐米处理组mTOR的mRNA和蛋白表达水平均显著下降(P<0.05),p70S6K和4E-BP1的mRNA表达水平显著下降(P<0.05),且p-p70S6KThr421/Ser424和p-4E-BP1Thr36的表达显著下降(P<0.05)。结论依沙佐米可通过抑制mTOR/p70S6K信号通路诱导食管鳞癌细胞的凋亡。

依沙佐米治疗多发性骨髓瘤的进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病,其特征为骨髓中单克隆浆细胞不受控制增殖,严重危害人类健康[1].近年来,由于免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)与蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)的应用,MM治疗取得显著进展,MM患者的中位总生存期(OS)从2001~2005年的4. 6年提高至2006~2010年的6. 1年[2].尽管如此,MM仍是一种无法彻底治愈的进行性疾病,多数患者最终发展为难治或复发性多发性骨髓瘤(RRMM ).因此对于RRMM患者,增加治疗选择、延长治疗周期和改善患者结局是目前的临床治疗需求.

首个治疗多发性骨髓瘤的口服药物——依沙佐米

依沙佐米(ixazomib)是由日本武田制药研制的新一代蛋白酶体抑制剂,2015年11月美国FDA批准其联合来那度胺以及地塞米松,用于既往已接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤(MM)的治疗。作为首个口服蛋白酶体抑制剂,依沙佐米为业界普遍看好,其突破了现有蛋白酶抑制剂无法口服的局限性,对改善患者的生活质量具有重要现实意义。笔者就依沙佐米的基本信息、作用机理、药动学、药效学、临床试验及应用等研发动态作一概述,以期为医院临床用药提供一定的指导。