依达赛珠单抗逆转达比加群酯后阿替普酶溶栓治疗脑梗死1例

患者女性,54岁,农民,因阵发性心房颤动(atrial fibrillation,AF)9个月,于2019年12月12日收入心内科,既往高血压病史,入院行经食道超声心动图检查未见心腔内血栓形成,CHA2DS2-VASc评分2分,给与达比加群酯(dabigatran)口服(150 mg,每日2次),4 d后行射频消融手术,术后1 h突发言语不清、右侧肢体无力,神经系统查体阳性体征:嗜睡,感觉性失语,面纹对称,鼻唇沟对称,示齿无偏斜,伸舌居中,右上下肢肌力0级,右Babinski’s征阳性,美国国立卫生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale,NIHSS)评分14分,即刻行头颅CT未见明显异常(图1A),头颅MRI弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)示左侧丘脑小片状稍高信号,T1、T2及Flair像未见异常信号(图2A^C),左侧大脑中动脉上干轻度狭窄(图2E^F)。患者症状呈进行性加重,浅昏迷,双眼向左侧凝视,NIHSS评分增至20分。

依达赛珠单抗拮抗新型口服抗凝药后成功 静脉溶栓1例并国外病例汇总及数据分析

目的报道国内首例服用达比加群抗凝的急性缺血性卒中患者予以依达赛珠单抗拮抗后行重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓病例。同时对国外已报道的病例进行数据汇总及分析。方法对于2019年11月1日在北京友谊医院就诊的国内首例服用达比加群抗凝的急性缺血性卒中患者,使用依达赛珠单抗拮抗后行rt-PA静脉溶栓病例资料进行总结。并将本病例与全球范围内已报道的18例病例资料进行文献汇总及数据分析。结果19例病例分析显示,患者平均年龄为(73.1±8.1)岁,高于其他中国缺血性卒中亚型(CISS)分型患者。国际标准化比值(INR)平均值为1.19±0.14,活化部分凝血活酶时间(APTT)均值为(41.1±15.6)s,高于正常值。16例患者治疗后症状较前改善,预后较好。患者溶栓前的美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分从治疗前的平均(11.58±7.97)分降至平均(4.59±5.24)分,总体获益率与普通静脉溶栓人群相当。但入院到开始溶栓时间(DNT)时间因拮抗剂的使用延长至平均138 min。结论服用达比加群抗凝中出现急性缺血性脑卒中的患者,予以依达赛珠单抗逆转后进行rt-PA溶栓治疗是安全有效的。

基于美国FAERS数据库的依达赛珠单抗不良反应信号挖掘研究

目的利用美国FDA不良事件报告系统(FAERS)挖掘依达赛珠单抗的药品不良反应信号,为依达赛珠单抗安全风险控制和临床合理用药提供参考。方法利用比例失衡法对美国FAERS数据库中2015年10月16日至2019年3月31日与依达赛珠单抗相关的不良事件报告进行数据挖掘。结果获得依达赛珠单抗不良反应信号233个,二次筛选后得到信号52个,其中45个有信号的不良反应未在其说明书中出现。结论挖掘和评价基于FAERS数据库获得的依达赛珠单抗不良反应相关信号,可为其临床的合理应用提供依据。

依达赛珠单抗逆转达比加群酯蓄积出血患者的药学监护

临床药师对1例长期口服达比加群酯发生出血的患者实施全程化药学监护,分析出血原因可能与肾衰竭导致的达比加群蓄积有关,建议及时给予依达赛珠单抗逆转抗凝治疗,使患者的凝血功能迅速恢复正常。逆转第3日患者凝血象出现反弹,临床药师分析原因可能与达比加群组织重新分布有关,建议采取透析清除达比加群,患者凝血象逐步恢复正常。凝血功能稳定后,临床药师对重启抗凝药物时机和药物选择进行分析,建议选择华法林重启抗凝,最大限度地降低了患者的大出血和血栓栓塞的风险。

依达赛珠单抗逆转达比加群酯所致消化道出血1例

患者,女,81岁,身高156 cm,体质量45 kg,2019年12月31日因“黑便伴四肢乏力4 d”入院治疗。既往有糖尿病病史20余年,近期服用降糖药物阿卡波糖片(100 mg口服,每天2次),格列齐特缓释片(120 mg口服,每天1次),联合甘精胰岛素注射液(18 U皮下注射,每晚1次)降糖治疗,未规律监测血糖,自诉血糖控制欠佳。高血压病史3年余,近两年服用美托洛尔缓释片(90 mg,每天1次)、缬沙坦胶囊(80 mg,每天1次)、硝苯地平控释片(30 mg,每天1次)、螺内酯片(20 mg,每天1次)降压治疗,血压控制尚可,不超过130/80 mmHg。

左心耳封堵术后心包压塞应用依达赛珠单抗抑制达比加群一例

患者男性,59岁。左心耳封堵术后2 h发现心包压塞,应用依达赛珠单抗逆转达比加群后20 min活动性出血减少,5天后无心包积液出院。

依达赛珠单抗对口服达比加群的心房颤动患者导管消融围术期合并症的处理

目的探讨在心房颤动(房颤)导管消融围术期并发心脏压塞和血栓栓塞事件中应用依达赛珠单抗的有效性和安全性。方法本研究为回顾性分析,入选2019年1月至2020年12月于北京安贞医院接受房颤导管消融术,围术期出现心脏压塞或急性缺血性卒中(AIS)并使用依达赛珠单抗逆转达比加群抗凝效应的房颤患者。收集患者的年龄、性别、肾功能、凝血指标及30 d随访的安全性事件,并对其临床表现及治疗转归进行分析。结果共纳入7例患者,男性2例(2/7),年龄(66.3±11.2)岁,血肌酐水平为(66.3±13.6)μmol/L,肾小球滤过率为(89.4±11.2)ml·min-1·1.73 m-2,CHA2DS2-VASc与HAS-BLED评分分别为(3.2±1.9)和(1.3±1.3)分。5例(5/7)患者为心脏压塞,距最后一次服用达比加群的时间为(6.3±2.6)h,心脏压塞明确(36.4±16.7)min后给予依达赛珠单抗。依达赛珠单抗给药后5例患者的活化部分凝血活酶时间均有明显下降。5例心脏压塞患者均行心包穿刺引流,引流量为(1037.0±846.9)ml,心包引流导管保留时间为(27.9±13.9)h,恢复抗凝时间为(28.4±13.2)h。1例(1/5)患者因出血量多,为确保彻底止血至外科接受开胸止血术;1例(1/5)患者第一次重启抗凝后发生出血。2例(2/7)患者为AIS,均发生于术后。1例(1/2)给予依达赛珠单抗5.0 g后行静脉溶栓,无出血转化,恢复良好。1例(1/2)予依达赛珠单抗5.0 g后行血管内取栓,未出现出血并发症,出院时意识无明显好转,右侧下肢肌力较术前有恢复。所有患者在使用依达赛珠单抗30 d内均未出现超敏反应和血栓形成事件。结论在房颤导管消融相关心脏压塞和血栓栓塞事件中,依达赛珠单抗可安全有效地迅速逆转达比加群的抗凝效应,为及时止血和改善大脑血液循环争取时间。

基于生理药代动力学模型的依达赛珠单抗逆转达比加群的抗凝作用研究

目的通过建立依达赛珠单抗的生理药代动力学(PBPK)模型探讨年龄和肾功能障碍对依达赛珠单抗逆转达比加群抗凝作用的影响。方法查阅相关文献,收集依达赛珠单抗相关的药代动力学(PK)参数和临床试验数据,利用MOBI软件建立其PBPK模型并进行参数优化,并利用误差倍数验证PBPK模型的稳定性。通过PBPK模型预测稀释凝血酶时间(DTT)、静脉酶凝结时间(ECT)和活化部分凝血活酶时间(APTT),将这些参数值与文献值进行比较,确定达比加群的抗凝活性及其相关性。结果依达赛珠单抗的PBPK模型血药浓度和尿液排泄分数预测曲线拟合程度较好,预测模型的PK参数误差倍数均在2倍以内。相同剂量下的中年人和老年人在AUC、初始半衰期和清除率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。DTT、ECT和APTT在中年受试者和老年受试者中平均下降百分比比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。肾功能障碍影响了依达赛珠单抗的PK,其中轻度肾功能障碍患者[肌酸酐清除率(Cr Cl)50~<80 mL·min^(-1)]中,依达赛珠单抗的AUC0-24 h和Cmax分别增加了8%和0.8%;中度肾功能障碍患者(Cr Cl 30~<50 mL·min^(-1))增加61%和4%;重度肾功能障碍患者(Cr Cl<30 mL·min^(-1))肾功能障碍患者增加了112%和6%。DTT、ECT和APTT在肾功能状况不同的受试者平均下降百分比比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论肾功能障碍能够影响依达赛珠单抗和达比加群的PK,年龄和肾功能障碍对于依达赛珠单抗和达比加群酯的抗凝作用的逆转没有影响。

达比加群特异性逆转剂依达赛珠单抗的临床应用专家共识

非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACs)已获批用于心房颤动脑卒中和静脉血栓防治,相较于维生素K拮抗剂,疗效相当或更优,安全性更优,致命性出血的发生率更低。然而,应用NOACs仍可能发生严重的出血事件及其他紧急情况。因此,NOACs特异性逆转剂对于抗凝患者紧急情况下处理至关重要。依达赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体片段,是达比加群的特异性逆转剂,可强效、快速、持续地逆转达比加群的抗凝活性。目前已在全球多个国家获批并应用于临床。同时,众多权威指南和专家共识已将依达赛珠单抗纳入接受达比加群治疗患者的临床管理路径。依达赛珠单抗可应用于以下特定情况:①急诊外科手术/紧急操作;②危及生命或无法控制的出血。依达赛珠单抗推荐的使用剂量为5 g(2.5 g/次×2次),可通过2次连续静脉输注(每次输注时间为5~10 min,2次间隔不超过15 min);或采用1次5 g静脉快速注射给药,以逆转达比加群的抗凝效应。本共识旨在指导依达赛珠单抗在临床的合理使用,以期为接受达比加群治疗患者在紧急情况下快速逆转抗凝效应提供指导。

依达赛珠单抗在中国人群对达比加群酯抗凝作用的逆转效应

目的评价依达赛珠单抗在中国人群对达比加群酯抗凝作用的逆转效应。方法本文为开放标签多中心研究。收集2018年10月至2020年7月全国11个中心因无法控制出血、需紧急手术或其他有创操作需要使用依达赛珠单抗逆转达比加群酯抗凝作用的患者。分为两组:大出血组(A组)为发生无法控制、危及生命的出血者;非大出血组(B组)为需要急诊外科手术或其他有创操作者。两组患者均接受静脉输注依达赛珠单抗5 g。主要终点为患者首次输注依达赛珠单抗结束至最后1次输注完成后4 h内稀释凝血酶时间和蝰蛇毒凝血时间最大逆转效应。同时记录首次输注至第2次输注完成后5 d内不良事件的发生情况。结果研究纳入19例患者,其中男10例,女9例,年龄(71.4±13.0)岁,年龄范围48~93岁。A组13例,B组6例。4 h内达比加群酯抗凝效应最大逆转的中位值均为100%。治疗期内,17例(89.5%,17/19)患者出现不良事件。其中重点报道不良事件9例,包括2例(10.5%,2/19)血栓栓塞事件、4例(21.1%,4/19)严重不良事件,经研究者判断,严重不良事件及血栓栓塞事件均与依达赛珠单抗无关;3例(15.8%,3/19)出现研究者定义的药物相关的不良事件。治疗期内患者无死亡。研究中抗依达赛珠抗体结果均为阴性,并与免疫原性无关。结论给予依达赛珠单抗5 g后最初4 h内达比加群酯抗凝作用的中位最大逆转效应达100%,且安全性好对临床实践有借鉴价值。

依达赛珠单抗治疗心房颤动消融术后心脏压塞一例

依达赛珠单抗是达比加群酯的特异性逆转剂,国内临床应用有限。现报道1例射频消融术后、达比加群酯抗凝期间出现心脏压塞合并急性肝肾功能不良、血小板减低,在应用依达赛珠单抗后成功避免开胸手术。该例是国内较早非临床试验入组的应用病例。

依达赛珠单抗逆转达比加群酯致脑出血一例药学监护

心房颤动患者常口服抗凝药预防静脉血栓栓塞和脑卒中的同时也会增加出血的风险。本文报告1例临床药师参与达比加群酯治疗非瓣膜性房颤患者致脑出血后,紧急使用依达赛珠单抗逆转的药物治疗过程,分析整个过程不良反应发生的原因及相关因素,并协助医师制订重启抗凝方案,同时实施药学监护,保障了患者安全合理用药。

达比加群及其逆转剂在心血管疾病中的研究进展

新型口服抗凝药通过抑制凝血酶促反应中特定凝血因子的途径预防和治疗血栓,包括凝血酶抑制剂(达比加群)和凝血因子Ⅹa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班等),主要用于非瓣膜性心房颤动、肺栓塞和关节置换术后深静脉血栓的预防和治疗等。达比加群可产生有效、可预测、稳定的抗凝效果,且较少与药物食物发生相互作用,无需常规进行凝血功能监测及剂量调整,临床应用更加方便。随着依达赛珠单抗的获批,达比加群成为第一种拥有特异性逆转剂的新型口服抗凝药,标志着抗凝治疗进入了一个新阶段。现将达比加群酯的药物作用机制、药物相互作用、在心血管疾病中的研究进展及其逆转剂做一简要综述。

新型口服抗凝药的拮抗剂研究进展

新型口服抗凝药可用于心房颤动患者的卒中预防和静脉血栓栓塞性疾病的治疗。与维生素K拮抗剂相比,新型口服抗凝药的相关出血事件较少,但当出血发生时,医生评估和管理新型口服抗凝药相关性出血的能力仍值得关注。简介依达赛珠单抗、andexanet alfa、ciraparantag、凝血酶原复合物、活化凝血酶原复合物和重组因子Ⅶa等用于止血或逆转新型口服抗凝药抗凝作用的药物研究进展,以期为新型口服抗凝药的临床应用及相关出血事件的处理提供参考。