原癌基因c-erbB2和c-myb经丝裂原活化蛋白激酶和成熟促进因子途径调节卵母细胞的成熟

本研究探讨了原癌基因c-erbB2和c-myb对小鼠卵母细胞成熟的影响及其在调控卵母细胞成熟中与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和成熟促进因子(maturation promoting factor,MPF)的上下游关系。c-erbB2反义寡脱氧核苷酸(antisense oligodeoxynucleotide,ASODN)和c-mybASODN均呈剂量依赖方式抑制卵母细胞的生发泡破裂(germinal vesicle breakdown,GVBD)率和第一极体(first polar body,PB1)排放率,并显著延迟其成熟时间。小鼠卵母细胞显微注射重组人c-erbB2蛋白和c-myb蛋白后,培养6h其GVBD率分别比对照组上升了23.1%(P<0.05)和32.2%(P<0.05),培养12h其PB1排放率分别比对照组上升了17.3%(P<0.05)和23.5%(P<0.05)。RT-PCR结果显示,小鼠卵母细胞中存在c-erbB2mRNA和c-mybmRNA表达;c-erbB2ASODN能明显抑制卵母细胞中c-erbB2mRNA和c-mybmRNA的表达,c-mybASODN能明显抑制卵母细胞中c-mybmRNA的表达,对c-erbB2mRNA无明显影响;MAPK抑制剂PD98059以及MPF抑制剂roscovitine在抑制卵母细胞成熟的同时,均能阻断显微注射重组人c-erbB2蛋白和重组人c-myb蛋白对卵母细胞成熟的促进作用,但对卵母细胞中c-erbB2mRNA和c-mybmRNA表达无明显影响。Westernblot结果显示,c-erbB2ASODN、c-mybASODN、PD98059、roscovitine均使卵母细胞中MAPK磷酸化水平和cyclinB1含量下降。结果提示,原癌基因c-erbB2、c-myb在卵母细胞成熟中起重要作用,可能是调控卵母细胞成熟中关键蛋白激酶如MAPK、MPF的上游激活物。

心肌特异性丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2基因敲除对小鼠心肌缺血/再灌注损伤的影响及其机制

目的研究心肌特异性丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2(MK2)基因敲除对小鼠心肌缺血/再灌注(I/R)损伤的影响及其机制。方法将野生型C57BL/6J小鼠随机分为MK2^(+/+)组、MK2^(+/+)+I/R组,心肌特异性MK 2基因敲除的C57BL/6J小鼠随机分为MK2^(-/-)组、MK2^(-/-)+I/R组,每组12只。采用左冠状动脉前降支夹闭的方法建立小鼠心肌I/R损伤模型。比较各组小鼠心肌中MK2、磷酸化MK2(p-MK2)蛋白质相对表达量,心功能超声指标[左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短分数(LVFS)),血清心肌损伤标志物[心肌肌钙蛋白I(cTnI)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平],心肌组织结构、心肌梗死面积[梗死区域(IA)面积/左心室(LV)面积],心肌细胞凋亡情况[心肌细胞凋亡率、裂解型含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cleaved caspase-3)相对表达量],心肌组织炎症反应指标[NF-κB相对表达量及TNF-α、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)含量]和氧化应激反应指标[活性氧(ROS)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量]。结果MK2^(+/+)组与MK2^(+/+)+I/R组间小鼠心肌中MK2蛋白质相对表达量的差异无统计学意义(P>0.05),MK2^(+/+)+I/R组小鼠心肌中p-MK2蛋白质相对表达量显著高于MK2^(+/+)组(P<0.05),MK2^(-/-)组、MK2^(-/-)+I/R组小鼠心肌中均不表达MK2、p-MK2。与MK2^(+/+)组比较,MK2^(+/+)+I/R组小鼠的LVEF、LVFS均显著降低(P值均<0.05),血清cTnI、CK-MB水平均显著增高(P值均<0.05);与MK2^(+/+)+I/R组比较,MK2^(-/-)+I/R组小鼠的LVEF、LVFS均显著增高(P值均<0.05),血清cTnI、CK-MB水平均显著降低(P值均<0.05)。MK2^(+/+)组和MK2^(-/-)组小鼠心肌纤维排列整齐,细胞形态正常;MK2^(+/+)+I/R组和MK2^(-/-)+I/R组小鼠均有明显的心肌纤维断裂、细胞肿胀且排列混乱,但MK2^(-/-)+I/R组小鼠的病理改变程度较MK2^(+/+)+I/R组轻。MK2^(+/+)组及MK2^(-/-)组小鼠均无心肌梗死灶,MK2^(-/-)+I/R组小鼠的IA/LV值显著低于MK2^(+/+)+I/R组(P<0.05)。与MK2^(+/+)组比较,MK2^(+/+)+I/R组小鼠的心肌细胞凋亡率,心肌中leaved caspase-3、NF-κB蛋白质相对表达量及TNF-α、ICAM-1含量,以及心肌中ROS、MDA含量均显著增高(P值均<0.05),SOD含量显著降低(P<0.05);与MK2^(+/+)+I/R组小鼠比较,MK2^(-/-)+I/R组小鼠的心肌细胞凋亡率,心肌中cleaved caspase-3、NF-κB相对表达量及TNF-α、ICAM-1含量,以及心肌中ROS、MDA含量均显著降低(P值均<0.05),SOD含量显著增高(P<0.05)。结论MK2参与心肌I/R损伤的发生,敲除MK 2基因可显著减轻心肌I/R损伤,并减少细胞凋亡,减轻炎症反应和氧化应激反应。

丝裂原活化蛋白激酶对佛波酯诱导滋养细胞MMP-9基因表达的影响

目的探讨佛波酯(PMA)诱导细胞滋养层细胞(CTB)MMP-9基因表达的调控机制。方法用细胞ELISA法测定CTB细胞的蛋白激酶活性变化;用反转录聚合酶链反应检测CTB中MMP-9的基因表达。结果100 nmol/L PMA能迅速激活CTB中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族中细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、c-jun氨基末端激酶(JNK)以及p38 MAPK激酶的活性。100 nmol/L PMA刺激CTB引起MMP-9 mRNA表达显著增加,能被ERK或p38 MAPK的特异性抑制剂所抑制。结论ERK和p38 MAPK可能是PMA诱导CTB中MMP-9基因表达增加的重要调节物质。

丝裂原活化蛋白激酶8基因在3T3-L1细胞诱导分化中表达水平的变化及肿瘤坏死因子-α对其调节的作用

目的 观察丝裂原活化蛋白激酶8（MAPK8）基因在3T3-L1脂肪前体细胞诱导分化过程中表达水平的变化，探讨TNF-α1对成熟脂肪细胞中MAPK8基因表达水平的调节作用，分析MAPK8基因与脂肪细胞分化、脂质形成及肥胖问的关系。方法体外培养3T3-L1脂肪前体细胞，在诱导其分化成熟的基础上，采用RT-PCR技术检测诱导分化不同时段（0～10d）脂肪细胞中MAPK8基因的表达水平；应用重组TNF-α（0．1，1．0，10．0μg／L）干预分化成熟的脂肪细胞，采用RT-PCR技术检测1NF-α干预后不同时间（0．5，2，6，12，24h）脂肪细胞中MAPK8基因的表达水平。结果 1．3T3-L1前体脂肪细胞中，MAPK8基因表达水平较高。应用地塞米松（DEX）、1-甲基-3-异丁基黄嘌呤（MIX）、胰岛素后脂肪细胞逐渐分化成熟，MAPK8基因mRNA表达水平逐渐减低。MAPK8基因表达水平除在诱导分化前至d4、d2～5、d6～10时段内无显著性差异外（P均〉0．05），余各时段问表达水平均有显著差异（P均〈0．01）；2．不同浓度重组TNF-α干预成熟脂肪细胞，均能显著上调MAPK8基因的表达，并呈现随TNF-α浓度增加、刺激时间延长，表达调控作用逐渐增强的总体趋势。TNF-α浓度为0．1μg／l，时，MAPK8基因的表达水平于干预12h时间点开始出现明显上调；浓度增加至1．0μg／L,时，MAPK8基因表达水平开始显著上调的时间点提前至干预2h时，但24h时间点的表达水平未见继续上调；TNF-α浓度为10．0μg／L时，除2h时间点MAPK8基因表达开始显著上调外，12～24h时段的表达也呈上调趋势。结论 1．MAPK8基因在3T3-L1细胞分化过程中表达逐渐下调，其机制可能有利于脂肪细胞的分化成熟和脂质积聚，与肥胖发生有关；2．TNF-α能够上调成熟脂肪细胞中MAPK8基因的表达，其效应总体趋势上呈现剂量及时间反应性特征。

丝裂原活化蛋白激酶在退变兔腰椎间盘纤维环中基因表达的相关性研究

一直以来人们对于腰椎间盘源性痛的认识,常常限制在椎间盘纤维环损伤后直接刺激神经末梢引起的疼痛方面.近年来,随着对化学介质介导的炎性反应、椎间盘免疫反应、化学物质刺激和疼痛感受器致敏等一系列机理研究的深入,盘源性腰痛发生机制的研究表明,炎性反应在椎间盘退变过程中起着关键的作用,而丝裂原活化蛋白激酶(简称p38MAPK)途径又是炎症反应调控的重要信号系统之一,在信号通路水平阻断和调控p38 MAPK的表达,为减轻炎症反应提供新的治疗途径.本研究旨在通过测量p-p38 MAPK在退变腰椎间盘纤维环组织中的表达水平,以此阐述其在腰椎间盘的发生机制中的作用.

丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节蛋白激酶的激酶基因多态性与亚综合征抑郁的关联性分析

目的:探讨丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节蛋白激酶的激酶(MEK)基因多态性与亚综合征抑郁(SSD)的关系。方法:收集SSD患者(SSD组)143例和正常对照200名(正常对照组)的外周静脉血,提取基因组DNA。采用TaqMan探针SNP基因分型技术,检测两组受试者MEK1基因(rs1549854与rs4255740)和MEK2基因(rs7258366与rs12459484)共4个SNP位点的基因型,并分析基因多态性与SSD的关系。结果:SSD组和正常对照组MEK基因的4个位点的基因型和等位基因频率比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论:MEK基因rs1549854、rs4255740、rs7258366及rs12459484其4个位点的基因型及等位基因频率与SSD的发生可能无关。

拟穴青蟹丝裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)基因的克隆与表达分析

采用qRT-PCR、RACE等方法,获得了拟穴青蟹丝裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)基因cDNA全长序列。该基因全长1 558 bp,开放阅读框长度为1 224 bp,编码407个氨基酸残基。同源分析显示,该基因编码的蛋白与昆虫的相似性高达70%,推测MAPKK基因在节肢动物具有较高的保守性。经荧光定量PCR检测,MAPKK基因在拟穴青蟹多个组织中有表达,且在脑神经节和卵巢中表达量较高。在拟穴青蟹卵巢发育过程中,MAPKK基因在卵巢发育期(Ⅲ期)表达量最高,发育期为卵母细胞快速生长期,推测MAPKK具有促进卵母细胞快速生长的作用。

隐源性难治性颞叶癫癇患者脑内丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5基因表达的研究

目的检测丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAPKKK5) mRNA及其编码蛋白产物在隐源性难治性颞叶癫癇(TLE)患者脑内的表达,从分子水平探讨难治性TLE可能的发病机制。方法取10例隐源性难治性TLE患者手术切除的颞叶组织,10例脑外伤患者(病例对照组)相应部位颞叶组织,利用RT-PCR与Westernblot方法检测两组患者MAPKKK5 mRNA(MAPKKK5 mRNA/β-actin)与MAPKKK5蛋白(MAPKKK5/β-actin)的表达。结果难治性TLE患者颞叶组织MAPKKK5 mRNA(1.001±0.321)和MAPKKK5蛋白(0.359±0.299)的表达水平均上调,与病例对照组的(0.648±0.157)和(0.137±0.084)比较差异有统计学意义(均P<0.05)。结论MAPKKK5基因表达上调可能参与难治性TLE的发病机制。

花生中促丝裂原蛋白活化激酶6a(AhMAPK6a)的克隆与表达分析

促丝裂原蛋白活化激酶(MAPK)是一类保守的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,是一类植物对逆境胁迫反应途径中的关键家族基因。本研究利用已经构建的花生种子全长cDNA文库,以拟南芥MAPK序列为模板,结合大规模EST测序和RACE克隆等方法,从花生中克隆得到了一个MAPK基因,命名为AhMAPK6a,并在GenBank上注册,注册号为KP329549。其cDNA序列全长1492bp,开放阅读框(ORF)含有1191bp,编码一条含有397个氨基酸的蛋白序列。不同物种中MAPK基因的氨基酸序列比对发现,该基因含有典型的Ser/Thr保守基序,与拟南芥、大豆、本生烟的同源性分别为86%、94%和90%。不同组织部位的荧光定量(qPCR)分析表明,该基因在叶片中的表达量最高,其次在根中,在茎、花、子叶和下胚轴中的表达量极低,表明该基因可能在花生的根和叶的生长发育中发挥较大作用。在脱落酸(ABA)和聚乙二醇(PEG)胁迫下,表达量发生明显变化,可以推测该基因在干旱胁迫反应中发挥重要作用。

p38丝裂原活化蛋白激酶在小鼠肠缺血再灌注肺损伤中的作用

目的探讨p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)在小鼠肠缺血再灌注肺损伤的作用。方法10周龄健康雄性C57BL/6小鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组和缺血再灌注+SB239063处理组(SB239063组),SB239063组于术前1h腹腔注入p38MAPK抑制剂SB239063(3mg/kg),另两组注入等量生理盐水。采用夹闭C57BL/6小鼠肠系膜前动脉45min后再灌注6h的方法造成肠缺血再灌注损伤模型。处死小鼠取肺标本,蛋白质印迹法检测肺组织磷酸化p38MAPK蛋白水平,RT-PCR检测肺组织TNF-α和IL-1βmRNA表达,H-E染色观察肺组织病理学改变。结果肠缺血再灌注导致明显肺损伤,肺组织p38MAPK活化明显增加,TNF-α和IL-1β基因表达水平明显升高(与假手术组比较P<0.01);SB239063可抑制肺组织p38MAPK活化,减轻小肠缺血再灌注引起的肺损伤,并下调肺组织TNF-α和IL-1βmRNA表达(与缺血再灌注组比较P<0.05)。结论p38MAPK在小鼠肠缺血再灌注肺损伤中起重要作用,抑制p38MAPK活化可减轻肠缺血再灌注肺损伤。

吡格列酮对载脂蛋白E^(-/-)小鼠动脉粥样硬化中Toll样受体4/丝裂原活化蛋白激酶信号通路的影响

目的探讨吡格列酮对载脂蛋白E(Apo E)-/-小鼠主动脉粥样硬化病变中Toll样受体4/丝裂原活化蛋白激酶(TLR4/MAPKs)信号通路的影响。方法取8只10周龄雄性C3H小鼠作为对照组,用普通饲料喂养;另取24只同周龄雄性Apo E-/-小鼠用高脂饲料喂养,复制动脉粥样硬化模型成功后按随机数表法分成3组:模型组、吡格列酮低剂量(5 mg·kg-1·d-1)组和高剂量(10 mg·kg-1·d-1)组各8只。干预4周后,HE染色观察主动脉粥样硬化病变情况。应用Western Blot技术检测对照组和干预组动脉粥样硬化中丝裂原活化蛋白激酶ERK1/2、JNK1/2及p38MAPK磷酸化水平。结果与对照组比较,各组Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化斑块中TLR4表达增强,其中ERK1/2与JNK磷酸化水平明显升高(均为P<0.05),但p38MAPK水平变化不明显(均为P>0.05);与模型组比较,吡咯列酮低剂量组和高剂量组小鼠动脉粥样硬化斑块中ERK1/2与JNK磷酸化水平均降低(ERK1/2:吡咯列酮低剂量组比模型组:0.5037±0.0438比0.8800±0.0436,吡咯列酮高剂量组比模型组:0.3843±0.0236比0.8800±0.0436;JNK:吡咯列酮低剂量组比模型组:0.5037±0.0437比0.7900±0.0308,吡咯列酮高剂量组比模型组:0.3843±0.0237比0.7900±0.0308,均为P<0.05)。结论吡格列酮可能通过影响TLR4/MAPKs/ERK1/2与TLR4/MAPKs/JNK信号通路,延缓动脉粥样硬化的发生与发展。

丝裂原活化蛋白激酶信号通道对大鼠创伤性深静脉血栓形成影响的实验研究

目的探讨丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路对创伤性深静脉血栓(TDVT)形成的意义。方法将150只SD大鼠随机分为正常对照组(A,10只)和模型组(140只)。模型组根据造模后的不同生物学状态再分为七组:创伤即刻组(B)、血栓形成前期组(C)、高峰期血栓形成组(D)、高峰期血栓不形成组(H)、血栓消退期组(E)、血栓不消退组(F)和血栓不形成组(G),在相应时相点无创切取股静脉血管组织,随后抽取各组大鼠总RNA,用Genechip Rat Genome 430 2.0芯片测定股静脉RNA表达,并分析MAPK信号通路基因表达变化情况。结果MAPK通路中FGF、TGFB、G12、ERK、MKPPAK1/2、MEKK2/3、AKT、JNK、FLNA、NUR77、C-JUN、ATF2、P53、MAX等关键基因均呈下调,调控着细胞的增殖、分化、炎症、凋亡、抗凋亡、细胞周期。结论MAPK信号通路可能是调控血栓的生物学状态的重要信号通路之一。

丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路与子宫内膜癌

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路目前已鉴定出4条[细胞外信号调节激酶(ERK)1/2、P38丝裂原活化蛋白激酶(P38)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和ERK5],其中ERK1/2通路可被多种刺激活化,通过调控细胞周期,抑制细胞凋亡,促进细胞增殖、迁移和侵袭等而与肿瘤的发生发展密切相关。许多子宫内膜癌相关因素通过MAPK/ERK通路起作用。雌激素可以通过非基因组转录效应迅速激活MAPK通路促进子宫内膜的的发生发展。综述MAPK/ERK信号通路的研究进展,重点论述MAPK/ERK信号通路与子宫内膜癌的关系及分子机制,以及MAPK/ERK通路抑制剂在肿瘤防治方面的临床应用前景。

低分子肝素对大鼠创伤性深静脉血栓形成中促细胞分裂原活化蛋白激酶通路的影响

观察低分子肝素治疗大鼠创伤性深静脉血栓形成的效果,从基因水平探讨低分子肝素治疗创伤性深静脉血栓形成的作用机制。将150只SD大鼠采用定量击打双侧大腿+双后肢石膏固定的方式造模,再将造模后5天有血栓形成的大鼠,随机分为药物治疗组和对照组,分别用低分子肝素和生理盐水进行干预,第一次干预后3h,各组随机取10只大鼠股静脉血管及其主要属支,采用Trizol一步法提取总RNA,运用Gene-chip Rat Genome 4302.0芯片测定股静脉RNA表达。倍数变化分析筛查出差异性表达基因,进一步行path-way分析。结果表明:对照组比较,药物组血栓消退率较高(x2=4.698,P<0.05);有1229个基因呈现差异性表达,该基因主要参与了MAKP、Ca2+、细胞因子及受体信号传导通路,参与MAPK通路的始动基因如IL1、TGF、FGF及其受体,末端效应基因如c-Junn、ur77、p53等均呈现上调。低分子肝素可调控促细胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路并影响血栓的预后。

丝裂原活化蛋白激酶和磷酸酯酶-1在心肌病和细胞凋亡中的作用

ERKJ、NK和p38等丝裂原活化蛋白激酶通过生长因子、激动剂或应激反应等介导生长、分化、凋亡以及细胞间相互作用等多种过程。ERKJ、NK和p38是参与心衰病理过程的主要信号元件,MKP-1是丝裂原活化蛋白激酶等的去磷酸化因子,是一种应激蛋白,在应激反应中可以抑制ERKJ、NK和p38的活性,并通过调节ERK、JNK和p38的活性,参与对心衰病理过程的调节。本文以转基因研究结果为主要线索,对丝裂原活化蛋白激酶和磷酸酯酶-1在心衰病理过程中的作用进行了综述。

从P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路探讨金天格胶囊防治膝骨关节炎临床研究

目的基于检测P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路中相关指标及其临床症状积分,探讨金天格胶囊防治膝骨关节炎的临床疗效及其可能机制。方法符合诊断标准、纳入标准、排除标准78例膝关节炎患者,按就诊顺序,1∶1随机分为治疗组和对照组,治疗组予金天格胶囊、对照组予阿伦磷酸钠,连续干预12周,分别收集治疗前、治疗后1周、4周及12周症状积分变化;应用荧光定量PCR技术检测治疗前及治疗12周后关节液中P38α、P38γ、MMP-13变化。结果治疗组总有效率76.92%,对照组总有效率58.97%,经统计学比较,治疗组明显优于对照组(P<0.05)。治疗前,两组患者VAS计分分别为(6.20±1.71)、(6.27±1.86),经比较无统计学意义(P>0.05),具有可比性;治疗后,两组患者VAS评分均呈下降趋势,治疗后1周两组患者VAS积分比较无统计学意义;治疗后4周、12周治疗组VAS积分低于对照组,经统计学比较,有显著性差异(P<0.05)。治疗前,KOA患者P38-MAPK信号通路中相关指标及MMP-13 mRNA变化均呈上升趋势;治疗后,治疗组MKK4、P38αmRNA变化较治疗前比较,无明显差异(P>0.05);而P38γ、MMP13 mRNA变化呈下降趋势,较治疗前比较,有统计学差异(P<0.05)。结论金天格胶囊具有明确缓解膝关节炎疼痛效用,其疗效机制可能与调节P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路,较少MMP-13表达相关。

鼻咽癌组织中MKK4蛋白表达变化及其与MKK4基因启动子区-1304 T/G多态性的关系

目的观察鼻咽癌组织中丝裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)蛋白的表达变化,并探讨其与MKK4基因启动子区-1304 T/G多态性的关系。方法鼻咽癌患者90例,术中留取肿瘤组织和癌旁组织。采用免疫组化检测鼻咽癌组织和癌旁组织中的MKK4蛋白;采用PCR-限制性片段长度多态性法检测患者MKK4基因启动子区-1304T/G位点单核苷酸多态性。结果鼻咽癌组织中MKK4蛋白表达阳性68例(75.6%)、MKK4蛋白低表达26例(40%)、高表达54例(60%),癌旁组织中MKK4蛋白表达阳性85例(94.4%),MKK4蛋白低表达18例(20.0%),高表达72例(80.0%)。MKK4蛋白在鼻咽癌组织中的表达明显低于癌旁组织(P<0.05)。鼻咽癌患者MKK4基因启动子区-1304 T/G为TT基因型16例(17.8%),TG基因型51例(56.7%),GG基因型23例(25.6%),TG+GG基因型74例(82.2%)。MKK4蛋白低表达的36例中,MKK4基因启动子区-1304 TT基因型10例(27.8%)、TG基因型19例(52.8%)、GG基因型7例(19.4%)、TG+GG基因型26例(72.2%);MKK4蛋白高表达的54例中MKK4基因启动子区-1304 TT基因型6例(11.1%)、TG基因型32例(59.3%)、GG基因型16例(29.6%)、TG+GG基因型48例(88.9%)。MKK4蛋白低表达者与高表达者MKK4基因启动子区-1304 T→G发生率相比,P<0.05。结论鼻咽癌组织中MKK4蛋白阳性表达率降低,MKK4蛋白低表达可能与鼻咽癌发病有关;MKK4基因启动子区-1304 T→G突变者MKK4蛋白表达增高。