基于细胞程序性死亡机制及炎性反应探讨中药诱发的有害结局

目的本文通过联合细胞程序性死亡机制和炎性反应阐述中药诱发的有害作用及机制,期望为中药合理用药及毒理学研究提供数据支持和理论参考。方法通过系统分析细胞死亡与炎性反应相关性,总结归纳国内外对细胞焦亡、程序性细胞坏死及铁死亡的分子机制,进一步探讨中药诱发的有害结局。结果不同的有毒中药及其活性成分对生物机体耐受不同,细胞程序性死亡是中药致毒的重要分子机制,其信号通路复杂多样且多伴随炎性反应的发生,二者对中药产生毒性作用存在一定影响。结论中药可通过细胞死亡为炎性反应通路提供炎性介质或改变细胞生理平衡状态,进而诱发炎症级联反应并促进机体各系统在细胞死亡和炎性反应双重影响下产生有害结局。

细胞自噬对植物程序性死亡的控制综述

就细胞自噬对植物程序性死亡的控制作用,可能的调节机制,以及连接自噬和程序性死亡信号通路之间交互对话可能的介质等进行了综合阐述。

程序性细胞死亡与牙周炎的研究进展

长期以来,细菌感染一直被认为是导致牙周炎的主要因素。牙周致病菌的多种毒力因子可直接参与牙周组织的破坏,并通过其自身携带或释放的病原体相关模式分子（pathogen-associated molecular patterns,PAMPs）如脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）、肽聚糖、细菌DNA等作用于宿主细胞的模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs），激活先天免疫系统，诱发组织局部炎性细胞浸润、炎症因子释放，导致牙周炎的发生。然而，新近研究表明，程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）也参与了牙周炎的发生、发展过程。

细胞焦亡:细胞程序性死亡的一种特殊模式

细胞焦亡是一种伴随着炎症反应的细胞程序性死亡方式,在清除外源病原体感染和内源危险信号中均发挥积极作用,但会诱发病理性炎症。本文就细胞焦亡的形态学特征、信号途径、主要相关蛋白以及相关疾病研究进行概述。

程序性死亡蛋白-1抑制剂治疗晚期肺癌出现垂体免疫不良反应3例

程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体-1(PD-1 ligand 1,PD-L1)的抑制剂广泛用于肺癌治疗,但引起的免疫相关不良反应(immune related adverse events,irAEs)值得关注。垂体irAEs包括垂体炎和垂体功能减退,常见于细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂治疗后,而较少见于PD-1/PD-L1抑制剂治疗后。孤立性促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)缺乏是垂体irAEs的一种特殊亚型,不伴垂体其他功能紊乱和垂体肿大。本研究报告3例晚期肺癌患者,PD-1抑制剂治疗后出现孤立性ACTH缺乏及其他irAEs。病例1是68岁男性患者,先确诊PD-L1高表达的肺腺癌,采用帕博利珠单抗(pembrolizumab)单药治疗,期间出现免疫性肝炎,经高剂量甲基泼尼松龙[0.5~1.0 mg/(kg·d)]治疗后缓解;间隔11个月又确诊原发性胃癌,故在帕博利珠单抗基础上增加阿帕替尼(apatinib)治疗;帕博利珠单抗治疗共17次后,患者的肺癌和胃癌均未进展,但出现严重恶心和无力,此时甲基泼尼松龙已停药10个月,血液生化检查提示重度低钠血症(121 mmol/L,参考值137~147 mmol/L,下同),8:00 a.m.皮质醇(<1μg/dL,参考值5~25μg/dL,下同)和ACTH(2.2 ng/L,参考值7.2~63.3 ng/L,下同)降低,但甲状腺功能、性激素和泌乳素均正常。病例2是66岁男性肺腺癌患者,参加新型PD-1抑制剂HX008联合化疗的Ⅱ期临床研究(登记号:CTR20202387)。治疗5个月(共7次用药)后,患者的肺癌达到部分缓解,但恶心和呕吐却突然加重,伴轻度呼吸困难和双下肢无力,其血液生化检查提示轻度低钠血症(135 mmol/L),8:00 a.m.皮质醇(4.3μg/dL)和ACTH(1.5 ng/L)降低,但甲状腺功能正常;同时肺CT显示中度免疫性肺炎。病例3是63岁男性肺鳞状细胞癌患者,一线使用信迪利单抗(sintilimab)联合化疗,肺癌最佳疗效为部分缓解,仅出现轻度免疫性皮疹;治疗5周期后,肺癌进展,此后6个月未使用免疫治疗;再次免疫治疗前,常规评估发现8:00 a.m.血皮质醇降低(1.5μg/dL),ACTH正常(8.0 ng/L),但无肾上腺皮质功能减退症状,使用替雷利珠单抗(tislelizumab)联合化疗2周期后出现肺部感染伴持续低热、中度无力和重度低钠血症(116 mmol/L),此时,8:00 a.m.血皮质醇为3.1μg/dL,ACTH为7.2 ng/L,甲状腺功能、性激素和泌乳素均正常。这3例患者均无头痛和视力障碍,脑磁共振成像均未见垂体肿大或垂体柄增粗,且无动态变化。患者均接受了泼尼松(2.5~5 mg/d)激素替代治疗,相关症状缓解后均恢复PD-1抑制剂治疗。病例2较特殊,其因同时伴有中度免疫性肺炎而采用高剂量泼尼松[1 mg/(kg·d)]治疗,并逐渐减量至生理替代剂量,8:00 a.m.血皮质醇和ACTH恢复并维持正常,但其他两例患者的垂体功能减退均未恢复。本组病例提示,PD-1抑制剂诱发的垂体irAEs可表现为孤立性ACTH缺乏,其发病时间跨度大,临床表现不特异,恢复模式也不同。因此,对PD-1抑制剂治疗的患者,尤其是疗效好的患者,要定期监测垂体相关内分泌激素水平,警惕垂体irAEs。

使用PD-1抑制剂后早期炎性细胞因子升高对预测非小细胞肺癌患者疗效的影响

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%以上,5年生存率约为16%[1]。近年来,随着对肿瘤免疫的深入研究,靶向分子治疗和免疫治疗已成为NSCLC的重要二线治疗策略。NSCLC中,恶性肿瘤细胞表面的程序性细胞死亡受体1(PD-1)和PD配体1(PD-L1)结合,PDL1在活化的T细胞和前B细胞表达,是恶性肿瘤细胞逃脱免疫监视的重要机制,PD-1或PD-L1抑制剂可阻断免疫逃逸[2]。炎性细胞因子是提高针对感染性病原体或肿瘤保护性免疫的重要因素之一,炎症反应通常在宿主免疫激活时增加。

促炎性细胞因子调控自噬与神经系统变性疾病研究进展

自噬是真核细胞内受损的蛋白质或细胞器通过溶酶体途径及时被降解,降解的产物再重新利用的一种生理过程,自噬在维持细胞稳态、细胞生长和自我更新方面发挥重要作用[1]。但过度自噬可能导致细胞死亡,即自噬性细胞死亡或Ⅱ型程序性细胞死亡[2]。既往研究显示自噬功能异常与神经系统变性疾病、肿瘤、免疫和炎症性疾病等多种疾病密切相关[3]。了解自噬的调节机制有助于自噬的精准调控,为疾病提供新的治疗方向。

X线辐照激活NLRP3炎性体引起损伤肺组织细胞焦亡(pyroptosis)

目的建立放射性肺损伤模型,研究胱天蛋白酶1(caspase-1)依赖的程序性细胞死亡即细胞焦亡(pyroptosis)在放射性肺炎发病机制中的作用。方法 BALB/c小鼠胸腔15 Gy X线辐照5 d,处死小鼠。HE染色观察肺组织形态变化,原位末端转移酶标记技术(TUNEL)检测辐照后肺组织细胞凋亡情况,Western blot法检测肺组织γ组蛋白2AX(γ-H2AX)、抗原KI-67(ki67)、含pyrin结构域NOD样受体家族3(NLRP3)、caspase-1和含CARD结构域凋亡相关斑点样蛋白(ASC/TMS-1)的表达情况,实时荧光定量PCR检测肺组织白细胞介素6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、含pyrin结构域NOD样受体家族3(NLRP3)、caspase-1、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-18的m RNA水平,采用免疫组织化学染色检测肺组织NLRP3、caspase-1和TMS1的表达情况,使用caspase-1活性检测试剂盒检测caspase-1活性;ELISA检测血清IL-1β和IL-18水平。结果辐照后小鼠肺泡壁毛细血管扩张充血,炎性细胞浸润,肺泡壁增厚;肺组织细胞TUNEL染色阳性指数升高,γ-H2AX和ki67的表达增强,提示细胞DNA遭到破坏且细胞增殖活性降低;肺组织细胞中IL-6、IL-8、TNF-α和MCP-1 m RNA水平增加;血清IL-1β和IL-18水平增加,肺组织NLRP3、caspase-1、ASC/TMS-1表达水平增加,caspase-1活性增强。结论辐照后,激活小鼠肺组织NLRP3炎性体诱导肺组织的细胞发生pyroptosis。

PD-1/PD-L1在炎性肠病中的研究进展

炎性肠病(IBD)是一种病因和发病机制尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,固有免疫应答、适应性免疫应答、肠道微生物菌群失调是IBD发病的关键因素。近年来,程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)除了作为肿瘤免疫治疗的靶点外,在自身免疫性疾病方面的研究也成为焦点。PD-1/PD-L1信号分子作为维持机体对自身抗原耐受性的负性共刺激分子,通过调节肠道免疫与微生物菌群的平衡在维持肠道稳态中发挥重要作用。因此,深入研究PD-1/PD-L1在IBD中的作用机制,可以为IBD的治疗提供新思路。

炎性因子刺激牙周膜成纤维细胞程序性死亡因子配体1的表达

目的:探讨炎性因子刺激下免疫调控因子程序性死亡因子配体1(PD-L1)在人牙周膜成纤维细胞表面的表达情况。方法:体外培养人牙周膜成纤维细胞和牙周致病菌。分别用0,5,10,20 ng/mL的浓度梯度的TNF-α和IFN-γ诱导牙周膜成纤维细胞,在0,24,48,72,96 h5个时间点,收集牙周膜成纤维细胞,分析PD-L1在牙周膜成纤维细胞表面表达的时间和剂量依赖性。牙龈卟啉单胞菌的培养上清和活化后的单核细胞培养上清诱导牙周膜成纤维细胞,利用流式细胞仪分析其表面PD-L1的表达。炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ、LPS及上述炎性因子的混合物(combination)和牙周致病菌卟啉单胞菌、中间普雷沃菌和具核梭杆菌来诱导牙周膜成纤维细胞表面,利用Western Blot技术和qPCR检测PD-L1的表达情况。结果:TNF-α和IFN-γ诱导牙周膜成纤维细胞,PD-L1在牙周膜成纤维细胞表面的表达具有时间和剂量依赖性。Western Blot技术和qPCR也验证了炎性因素刺激可以上调牙周膜成纤维细胞表面PD-L1的表达。结论:炎性刺激下牙周膜成纤维细胞PD-L1表达水平显著上调,且TNF-α和IFN-γ刺激下PD-L1的表达具有时间和剂量的依赖性。PD-L1的表达可能与牙周炎有相关关系。

抗程序性细胞死亡受体1抗体导致孤立性促肾上腺皮质激素缺乏一例

患者,男,51岁,因“乏力、纳差8个月”于2020年6月入院。2019年10月23日患者因右侧输尿管高级别浸润性尿路上皮癌接受第4次卡瑞丽珠单抗治疗后出现乏力、纳差,体重逐渐下降4 kg。2019月10月25日实验室检查结果示:ALT 222.4 U/L(0~46.0 U/L,括号内为正常参考值范围,以下相同),AST 427.0 U/L(0~46.0 U/L),碱性磷酸酶364.0 U/L(15.0~121.0 U/L),血肌酐139.0μmol/L(41.0~111.0μmol/L),血钾4.63 mmol/L(3.50~5.40 mmol/L),血钠135.7 mmol/L(135.0~148.0 mmol/L)。

09108 编程性细胞死亡-药物研究的基础

编程性细胞死亡的发现已有近30年的历史。据认为，编程性死亡和细胞存活的分子基础是实验室研究最有活力的领域之一。细胞程序死亡在两个重要方面引起争论，即编程性细胞死亡的过度活跃会导致伴随细胞病理损失的病程进展，如出现在艾滋病的CD4+细胞损失，和可能的神经变性疾病。相反，细胞程序性死亡不足又会导致伴随某些细胞不适宜积累而致的疾病，如在癌症、炎性疾病和自体免疫疾病所见。因此，对调节这些异常过程的干预将为新治疗药的开发提供一个合理的基础。

细胞焦亡研究进展

细胞焦亡是一种新发现的依赖于Gasdermin蛋白家族成孔活性的细胞程序性炎症坏死,在抵抗外部病原体入侵和感知内源危险信号中发挥着不可替代的作用,其形态学特征、发生及作用机制与细胞凋亡等典型细胞死亡方式有显著不同。焦亡由炎症小体激活Caspase-1的经典细胞焦亡途径和胞质LPS激活Caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡途径而诱发。本文就近年来细胞焦亡的发现和命名、形态学和分子特征、分子机制和焦亡相关的疾病进行综述,为疾病预防诊断及临床药物的靶向治疗提供理论依据和现实的可行性。

细胞焦亡对哮喘发病机制影响进展

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以气道慢性炎症为特性的呼吸系统疾病,目前对其发病机制并未完全研究清楚,主要集中于气道炎症机制、免疫调节机制、遗传及环境因素以及神经调节机制等方面[1]。而在炎症的发生机制中,细胞焦亡是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式,其特征为被激活的消皮素D(Gasdermin D,GSDMD)在细胞膜打孔,使细胞内外渗透压改变,细胞外物质流入细胞内,细胞最终破裂,大量促炎症因子被释放[2]。

细胞焦亡的作用机制及其在肺纤维化中的研究进展

肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)是一类病因不明的的慢性进行性肺间质疾病,患病人数较多,疾病预后相对较差。细胞焦亡(pyroptosis)是近来发现的一种由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)介导的程序性细胞死亡方式。很多研究表明,细胞焦亡在呼吸系统疾病尤其是肺纤维化的发病中起着重要作用,炎性小体等相关因素可通过诱导细胞焦亡的发生参与肺纤维化的发生发展过程。本文就细胞焦亡的作用机制及其参与肺纤维化发生发展及治疗方面的相关研究进展做一综述。

诱导基因调控性死亡提高肿瘤治愈率

随着社会的变迁,医疗技术的发展,体内外因素的剧烈变化,世界卫生组织最新报告指出,癌症位居十大死亡原因的榜首,严重威胁着人们的健康。癌症是细胞无限增值引起的疾病,典型特征之一是细胞死亡信号的破坏,即抗凋亡和促凋亡之间平衡的打破,多数情况不是促凋亡作用的下降或消失,而是抗凋亡效应的过度表达所致[1]。抑制细胞死亡可以促进肿瘤细胞的无限生长和远处转移[2~3],增加治疗的难度及增加并发症的发生。

细胞焦亡与肺部疾病纤维化的相关研究进展

Zychlinsky等;在1992年发现感染伤寒沙门杆菌的小鼠巨噬细胞会出现一种未发现的程序性细胞死亡方式,观察发现细胞自身胀大的同时细胞膜发生破裂,使得胞内物质释放到胞外进而引发炎性反应,称为细胞焦亡(pyroptosis)。

行根治术的Ⅲ期胃癌患者预后影响因素分析

目的:探讨行根治术的Ⅲ期胃癌患者预后影响因素。方法:选择于2017年1月—2021年4月进行手术治疗的116例Ⅲ期胃癌患者为研究对象,收集患者一般资料和临床指标。比较患者术前血清C反应蛋白(CRP)、细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)、促血管生成素-2(Ang-2)浓度与临床病理指标的相关性,采用受试者工作特征(ROC)曲线确定术前血清指标的最佳截断值,采用Kaplan-Meier法分析患者生存情况,建立Cox比例风险回归模型进行多因素分析,通过列线图模型分析各因素在胃癌预后预测中的价值。结果:胃癌患者术前CRP、PD-L1、Ang-2浓度在不同年龄、肿瘤直径、脉管侵犯、神经侵犯、浸润深度、淋巴结转移、淋巴结转移度、分化程度组患者间的差异均具有统计学意义(P<0.05)。生存分析结果显示,术前血清CRP浓度<19.53 mg/L、PD-L1浓度≥42.80 pg/mL、Ang-2浓度<305.16μg/L时患者平均生存期较长、1年生存率较高(P<0.05)。Cox比例风险回归分析结果显示,术前CRP、PD-L1、Ang-2浓度、肿瘤直径、脉管侵犯、神经侵犯、浸润深度、淋巴结转移、分化程度为胃癌患者预后的独立预测因子(P<0.05),列线图预测模型一致性指数为0.863,校准曲线检验表明与实际发生概率具有较高的一致性。结论:胃癌患者根治术前血清CRP浓度超过19.53 mg/L、术前血清PD-L1浓度低于42.80 pg/mL、术前血清Ang-2浓度超过305.16μg/L、肿瘤直径超过5 cm、脉管侵犯、神经侵犯、浸润深度超过T3、淋巴结发生转移、低分化的患者具有较差的预后,检测术前血清CRP、PD-L1、Ang-2浓度及肿瘤直径、脉管和神经侵犯度、浸润深度、淋巴结转移、分化程度等病理指标有助于判断患者远期预后。