优效性试验中存在补救治疗时基于假想策略的效应估计方法比较

目的探讨优效性临床试验中存在补救治疗时基于假想策略的效应估计方法。方法采用结构方程模型模拟存在补救治疗的优效性临床试验数据,在假想策略下采用重复测量的混合效应模型(MMRM)、基于加权的自然效应模型(WNEM)、基于填补的自然效应模型(INEM)和双稳健估计(DR)四种方法估计处理效应,比较其统计学性能,并应用于真实的糖尿病临床试验分析。结果当两组补救治疗发生比例不同时,WNEM估计偏倚较MMRM和INEM小,DR估计偏倚最小。当两组补救治疗发生比例相同时,四种方法估计偏倚均较小。不同情形下,前三种方法的标准误接近,DR的标准误较小。DR的检验效能优于前三种方法,但存在I类错误率膨胀。结论在满足潜在结果框架基本假设的情形下,自然效应模型方法合理利用了补救治疗后的数据信息,能更好地估计药物的真实疗效。

假想策略下处理缺失数据的参照填补法

目的探讨参照填补法基于假想策略来处理缺失数据的统计学性能,为此策略下缺失数据的处理提供参考。方法通过SAS模拟产生不同缺失率、缺失机制的模拟数据,并采用三种参照填补法(J2R、CIR、CR)、LOCF和MMRM进行处理,比较基于五种方法处理缺失后疗效估计的偏倚、均方误差、一类错误率和检验效能,并应用于一个实际临床试验数据。结果当两组疗效无差异时,参照填补法的偏倚和均方误差较LOCF、MMRM更低,LOCF、MMRM对应的一类错误率相对较大,参照填补法对应的一类错误率更为保守。当两组疗效存在差异时,参照填补法的偏倚和均方误差较LOCF、MMRM均更大,检验效能更低,且估计的治疗效应最保守,其中以J2R最甚。当缺失率较低时(低于10%),参照填补法的检验效能与其他方法相近,当缺失率较高时(高于10%),参照填补法检验效能过低。结论参照填补法是一种较为保守的填补方法。当数据缺失率较低时,可用于假想策略下缺失数据的填补,当缺失率较高时,可作为主估计目标的敏感性分析以考察试验结果对数据缺失机制假设的稳健性。