低成瘾性阿片类镇痛药物研发现状和趋势

阿片类药物在疼痛治疗中发挥重要作用,但其在有效控制各类型急性和慢性疼痛的同时,也带来非医疗目的用药和药物成瘾的风险,造成阿片类药物危机。阿片受体在中枢神经系统广泛分布,介导复杂的生物学效应。阿片类镇痛药物的不良反应如呼吸抑制、依赖和成瘾等严重限制了其临床应用。目前,低成瘾性阿片类镇痛药物研发策略主要包括防滥用新制剂、靶向外周的阿片受体激动剂、阿片受体G蛋白信号通路偏向性激动剂、阿片受体异聚体激动剂和阿片受体多功能配体等,大部分正在进行非临床或临床研究,有一些新制剂药物已经上市。但这些措施在产生镇痛或其他治疗益处的同时,仍在一定程度上保留了传统阿片类镇痛药物的潜在滥用风险和其他不良反应,如何将镇痛作用与成瘾潜能完全分离面临重大挑战。因此,新型低成瘾性阿片类镇痛药物的研发仍需更多努力。

新型阿片类镇痛药的研发进展

阿片类镇痛药是目前已知疗效最好的镇痛药,然而其便秘、耐受和成瘾等毒副作用严重限制了其临床应用。随着对阿片受体信号转导机制的深入认知和药物设计技术的不断进步,研究者们近年来尝试了许多有前景、不同于传统的改造吗啡骨架结构的全新方法,致力于开发低毒高效的阿片类镇痛药。本文聚焦于目前比较主流的偏向性激动、“一药多靶”和外周激动3种新型研发策略,介绍了各个策略实现镇痛活性与不良反应相对分离的基本原理,并结合相应代表性药物的最新研究进展进行简要综述。其中,近期获批上市的新型阿片类镇痛药奥赛利定和泰吉利定都是偏向性μ阿片受体激动剂,Cebranopadol是典型的“一药多靶”镇痛药,NFEPP是外周阿片受体激动剂的代表性药物。上述几种研发策略相辅相成,为阿片类镇痛新药的研发提供了借鉴与参考。

新型Gi蛋白偏向性阿片受体(MOR)激动剂LPM3480392原料药有关物质测定

目的建立新型Gi蛋白偏向性阿片受体(MOR)激动剂LPM3480392的有关物质测定方法。方法采用Waters Symmetry Shield RP18(150 mm×4.6 mm,3.5μm)色谱柱,以0.0025 mol·L^(-1)辛烷磺酸钠的0.01 mol·L^(-1)磷酸二氢钾水溶液(含0.1%的三乙胺,磷酸调节pH 2.50)和乙腈为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min^(-1),紫外检测波长210 nm。结果LPM-3480392与杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F的色谱峰能够完全分离。LPM3480392质量浓度在0.0649~5.1912μg·mL^(-1)内线性关系良好;杂质A、B、C、E、F质量浓度分别在0.0666~7.6104μg·mL^(-1),0.1660~3.7940μg·mL^(-1),0.2092~4.4632μg·mL^(-1),0.1679~7.6726μg·mL^(-1),0.0164~7.5057μg·mL^(-1)线性关系良好;回收率在93.0%~103.2%。结论该方法可准确测定LPM3480392的有关物质,可为LPM3480392的后续研究与开发提供有价值的参考。

奥赛利定的作用机制、药理作用以及临床应用

阿片类药物是临床上治疗急性疼痛最有效的药物,目前常用的阿片类药物容易引发呼吸系统以及恶心呕吐等不良反应,很大程度上限制了其在临床上的应用。因此,迫切需要研发镇痛活性强、呼吸抑制作用弱的新型阿片类药物。偏向性阿片激动剂奥赛利定证实具有等同于吗啡出色的镇痛效果,同时降低了传统阿片类药物不良反应的发生风险,还可降低总体医疗成本,诱发较低的痛觉过敏,为术后疼痛管理提供了一种更为安全和可靠的选择。本文主要综述了奥赛利定的作用机制、药理作用以及临床应用,为其合理使用提供依据。

呼吸抑制作用减弱的新型阿片类药物研究进展

阿片类药物通过激动阿片受体,激活G蛋白、β-抑制蛋白等下游信号通路而发挥镇痛与麻醉效应,但引起的呼吸抑制是临床常见的严重问题。一直以来,阿片类药物基础和临床研究的目标之一是将镇痛作用与呼吸抑制作用分离,研发镇痛活性强、呼吸抑制作用减弱的新型阿片类药物。目前,外周选择性阿片受体激动剂、偏向性阿片受体激动剂、混合性阿片受体激动剂、内源性阿片肽和阿片受体剪接异构体激动剂等药物相继被研发,其中偏向性阿片激动剂奥赛利定(TRV130)已上市。随着研究的深入,将有更多新型阿片类药物用于临床治疗,以提高用药安全性。

治疗成人中重度急性疼痛新药oliceridine

oliceridine是一种对G蛋白通路具有偏向性的新型阿片μ受体激动剂。2020年8月7日,美国FDA批准oliceridine用于静脉注射治疗成人中重度急性疼痛。临床研究显示,oliceridine有不劣于吗啡的良好镇痛功效,同时降低了传统阿片类药物不良反应(opioid-related adverse events,ORAEs)的发生风险。现对oliceridine的作用机制、药动学、药效学、临床研究、安全性评价等进行概述。

PZM21的合成工艺研究

目的优化μ阿片受体偏向激动剂PZM21的合成工艺。方法以L-酪氨酰胺为原料,经甲基化、硼烷还原反应得到关键中间体(S)-4-[3-氨基-2-(二甲基氨基)丙基]苯酚盐酸盐(Ⅰ);以噻吩-3-甲醛为原料,经Henry反应、氢化铝锂还原、手性拆分、缩合反应得到关键中间体4-硝基苯基(S)-[1-(噻吩-3-基)丙-2-基]氨基甲酸酯(Ⅱ);中间体Ⅰ与Ⅱ经活泼酯交换反应得到PZM21。结果目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS谱确证,纯度达到98.0%(HPLC)以上。结论通过优化反应条件和后处理方法,使合成工艺操作简便,减少柱色谱分离提纯,提高了中间体收率,有利于大量制备。