健康中国受试者单剂吸入不同剂量丙酸倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂（超细丙酸倍氯米松福莫特罗100/6μg固定剂量复方）后的药代动力学和安全性研究

目的评价健康中国受试者单剂吸入不同剂量丙酸倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂（超细丙酸倍氯米松/福莫特罗100/6μg固定剂量复方）后的药代动力学和安全性特征.方法采用开放、随机、单剂给药、三个剂量组平行设计,在36名健康中国受试者中进行,分别单剂吸入200/12μg（2揿）、400/24μg（4揿）或800/48μg（8揿）丙酸倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂后,采集每例受试者24h内的血样,用于评价丙酸倍氯米松（BDP）及其代谢产物倍氯米松-17-单丙酸盐（B17MP）和福莫特罗的药代动力学,同时观察试验期间的安全性事件.结果36名受试者全部完全研究,单剂吸入200/12μg（2揿）、400/24μg（4揿）或800/48μg（8揿）丙酸倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂后,B17MP药代动力学参数分别如下：tmax（中位数,范围）：0.50（0.08～1.00）、0.38（0.08～1.00）、0.38（0.17～3.00）h,Cmax（变异度%）：263（80.0%）、708（37.3%）、975（97.9%）pg/mL,t1/2（变异度%）：2.76（17.4%）、3.03（20.8%）、3.49（19.3%）h,AUC0-t（变异度%）：786（67.7%）、2179（48.1%）、2968（60.8%）h·pg/mL.福莫特罗药代动力学参数分别如下：tmax（中位数,范围）：0.08（0.08～0.75）、0.08（0.08～0.25）、0.17（0.17～1.00）h,Cmax（变异度%）：9.83（66.1%）、24.0（71.1%）、37.6（76.6%）pg/mL,t1/2（变异度%）：2.13（64.5%）、5.31（33.6%）、4.88（41.3%）h,AUC0-t（变异度%）：16.3（68.7%）、55.9（90.9%）、83.5（51.2%）h·pg/mL丙酸倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂被很好地耐受.结论健康中国受试者单剂吸入200/12、400/24和800/48μg丙酸倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂后,代谢迅速,BDP的代谢产物B17M和福莫特罗的全身暴露量均没有明显偏离剂量正比关系,受试者个体间变异较大.同等剂量下,健康中国受试者和国外受试者福莫特罗和BDP及其代谢产物B17MP的药代动力学参数具有可比性.

甲磺酸仑伐替尼胶囊在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的:研究国产甲磺酸仑伐替尼胶囊在中国健康受试者中的药代动力学特征,评价国产受试制剂(T)与原研参比制剂(R,商品名:乐卫玛■)的生物等效性。方法:采用空腹/餐后、随机、开放、两周期、两序列、双交叉试验设计。空腹试验和餐后试验分别入组28例健康受试者,男女兼有。入组的受试者随机分配至T-R或R-T给药序列组,每周期单次空腹或餐后口服甲磺酸仑伐替尼胶囊受试制剂或参比制剂4 mg/粒。采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定0~120 h不同采集点的血浆中仑伐替尼浓度。采用Phoenix WinNonlin 8.2软件计算药代动力学参数(C_(max)、t_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、t_(1/2)),并对主要参数进行生物等效性评价。结果:健康受试者空腹单次口服给药后,受试制剂及参比制剂的C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的算数平均值分别为70.55和69.89 ng·mL^(-1)、801.3和792.6 h·ng·mL^(-1)、823.6和814.6 h·ng·mL^(-1),几何均值比值及90%CI分别为103.17%(96.52%~110.28%)、101.15%(98.09%~104.30%)和101.10%(98.12%~104.18%);健康受试者餐后单次口服给药后,受试制剂及参比制剂的C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)算数平均值分别为44.82和49.21 ng·mL^(-1)、738.1和747.5 h·ng·mL^(-1)、765.1和777.1 h·ng·mL^(-1),几何均值比值及90%CI分别为90.41%(83.92%~97.42%)、98.81%(96.16%~101.53%)和98.50%(95.94%~101.13%)。不良事件程度轻度,未出现严重不良事件和非预期不良反应。结论:国产甲磺酸仑伐替尼胶囊与参比制剂甲磺酸仑伐替尼胶囊(乐卫玛■)于空腹或餐后状态下给药后,在中国健康受试者体内两制剂生物等效。

氢溴酸伏硫西汀片在中国健康受试者中的生物等效性研究

在空腹和餐后试验条件下,评价氢溴酸伏硫西汀片两制剂的生物等效性以及安全性。方法 试验设计为随机、开放、两制剂、两周期、双交叉单次给药;56例受试者分别进入空腹/餐后试验;单次服用试验药物后,用LC-MS/MS检测中国健康受试者血浆中的伏硫西汀的浓度。结果 空腹试验:受试制剂T和参比制剂R的主要PK参数GMR的90%CI分别为:99.54%~108.51%(Cmax)、99.70%~107.76%(AUC0-t)和101.18%~110.94%(AUC0-∞);对应餐后试验:99.95%~110.17%(Cmax)、98.79%~106.17%(AUC0-t)和97.49%~105.20%(AUC0-∞)。研究过程中无SAE发生。结论 在中国健康受试者中,氢溴酸伏硫西汀片T和R生物等效且安全性良好。

注射用比伐卢定在中国健康受试者的耐受性研究

目的:初步评价注射用比伐卢定在中国人群的安全性和耐受性。方法:筛选48名中国健康受试者,男女各半,随机分为四组,分别单次静脉推注注射用比伐卢定0.5,0.75,1.05 mg.kg-1,或以0.75 mg.kg-1静推后,立即接续以1.75 mg.kg-1.h-1的速度匀速静滴4 h,观察给药前后受试者的临床症状、体征,以及实验室检查指标变化。结果:受试者给药前后各项检查的差异无统计学意义。试验期间出现轻度不良事件5例,其中,可能与药物有关的不良反应3例,表现为轻度黏膜出血。结论:注射用比伐卢定在中国健康受试者中有良好的耐受性。

中国健康受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊的群体药动学研究

目的建立中国健康受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊的群体药动学模型,定量考察影响奥美拉唑临床药动学的显著因素。方法选取南京医科大学附属南京医院于2016年4~6月招募的20名中国男性健康受试者,单剂量给予奥美拉唑肠溶胶囊20 mg,LC-MS/MS法测定奥美拉唑血药浓度,聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性法测定CYP2C19基因型,采用非线性混合效应模型法建立奥美拉唑群体药动学模型,自举法验证模型的稳定性。结果奥美拉唑在健康受试者体内的药动学可用一级消除的一房室模型来描述,个体间变异符合指数模型。奥美拉唑清除率(CL/F)、分布容积(V/F)和吸收常数(Ka)的群体典型值分别为19.5 L/h、16 L和0.633/h。尿素氮对Ka有显著性影响,CYP2C19代谢表型对CL/F有显著性影响。自举法的验证结果与模型计算值相符。结论所建立的群体药动学模型能较好的解释奥美拉唑药动学个体差异的原因,可为奥美拉唑临床个体化用药提供药动学参考。

布洛芬片在健康中国受试者体内的药代动力学和生物等效性研究

目的评价2种布洛芬片在中国健康受试者中的生物等效性,为一致性评价和临床使用提供依据。方法采用单次给药、随机、开放、两周期、双交叉设计,空腹、餐后各42例健康受试者,分别随机分为2组,单次口服布洛芬片受试制剂和参比制剂各0.2 g,用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)检测人血浆中布洛芬的浓度,用Phoenix WinNonlin软件(8.0版本),以非房室模型计算药代动力学参数,并评价两种制剂的生物等效性;在试验期间对受试者进行相关的安全性评价。结果单剂量空腹给药后布洛芬主要药代动力学参数如下。受试制剂和参比制剂的Cmax分别为(1.76×10^4±3218.46)和(1.94×10^4±4513.33)ng·mL^-1,AUC0-t分别为(6.69×10^4±1.17×10^4)和(6.45×10^4±1.34×10^4)h·ng·mL^-1,AUC0-∞分别为(6.88×10^4±1.23×10^4)和(6.69×10^4±1.33×10^4) h·ng·mL^-1。受试制剂和参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为85.13%~100.62%,100.11%~109.88%和99.64%~107.56%。单剂量餐后给药后布洛芬主要药代动力学参数如下。受试制剂和参比制剂的Cmax分别为(1.61×10^4±4083.11)和(1.62×10^4±4688.51)ng·mL^-1,AUC0-t分别为(5.97×10^4±1.09×10^4)和(6.02×10^4±1.29×10^4)h·ng·mL^-1,AUC0-∞分别为(6.26×10^4±1.33×10^4)和(6.32×10^4±1.48×10^4)h·ng·mL^-1。受试制剂和参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为93.08%~109.35%,97.16%~102.40%和96.78%~102.22%,均在80%~125%,判断两种制剂具有生物等效性。此外,在试验期间所有受试者所发生的不良事件均为轻度呈一过性,未发生严重不良事件。结论布洛芬片受试制剂和参比制剂具有生物等效性,安全性良好。

枸橼酸托法替布片在健康中国受试者体内的生物等效性研究

目的评价2种枸橼酸托法替布片在中国健康受试者中的生物等效性和安全性。方法按单次给药、随机、开放、两周期、双交叉试验设计。空腹、餐后条件下各入组30例受试者,随机交叉单次口服枸橼酸托法替布受试制剂和参比制剂各5 mg,用HPLC-MS/MS法检测血浆中托法替布的浓度,用Phoenix Win Nonlin 7.0软件计算药代动力学参数,并进行2种制剂的生物等效性评价。结果受试者服用受试制剂和参比制剂后,空腹组血浆中枸橼酸托法替布的主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(69.02±21.25)和(66.64±17.48)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(167.69±47.42)和(167.34±45.92)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(168.75±47.50)和(168.40±46.26)ng·mL^(-1)·h。餐后组血浆中枸橼酸托法替布主要药代动力学参数如下:受试制剂和参比制剂的C_(max)分别为(50.51±18.01)和(50.81±15.98)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(180.60±38.12)和(182.83±41.53)ng·mL^(-1)·h,AUC_(0-∞)分别为(181.83±38.29)和(183.85±41.82)ng·mL^(-1)·h。2种制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后90%可信区间分别为空腹状态下92.21%~112.86%,97.15%~105.29%和97.18%~105.25%;餐后状态下84.52%~114.92%,96.43%~102.58%和96.60%~102.74%。结论2种枸橼酸托法替布片在中国健康受试者中具有生物等效性,安全性良好。

磷酸奥司他韦胶囊在中国健康受试者中的药代动力学和生物等效性分析

目的分析磷酸奥司他韦胶囊在中国健康受试者中的药代动力学特征及两种制剂(国产与进口原研磷酸奥司他韦胶囊)的生物等效性。方法采用单中心、随机、开放、两序列、两周期交叉给药的研究设计,空腹组和餐后组各入组健康受试者40例,交叉单次口服磷酸奥司他韦胶囊受试制剂(国产)和参比制剂(进口)75 mg,采用超高效液相色谱—串联质谱法测定血浆中奥司他韦、羧酸奥司他韦浓度,应用Phoenix WinNonlin 7.0软件计算奥司他韦、羧酸奥司他韦的药代动力学参数,评价生物等效性。结果单次口服受试制剂与参比制剂后,空腹组奥司他韦C_(max)分别为(126.67±47.29)、(125.78±49.82)ng/ml,t_(max)分别为0.50(0.33,2.00)、0.50(0.33,1.50)h,t_(1/2)分别为(2.35±1.87)、(2.65±2.07)h,AUC 0~48 h分别为(194.85±44.58)、(195.90±46.76)ng·h·ml^(-1),AUC_(0~∞)分别为(197.00±44.94)、(198.25±47.16)ng·h·ml^(-1);餐后组奥司他韦C_(max)分别(66.77±21.88)、(68.32±21.57)ng/ml,t_(max)分别为2.67(1.00,5.00)、2.67(0.67,5.00)h,t_(1/2)分别为(4.31±3.28)、(5.35±3.52)h,AUC 0~48 h分别为(203.04±28.18)、(209.18±29.80)ng·h·ml^(-1),AUC_(0~∞)分别为(207.48±29.19)、(214.55±30.48)ng·h·ml^(-1)。单次口服受试制剂与参比制剂后,空腹组羧酸奥司他韦C_(max)分别为(541.50±103.62)、(540.02±116.06)ng/ml,t_(max)分别为5.00(2.00,6.00)、5.00(3.00,6.00)h,t_(1/2)分别为(6.91±0.97)、(6.85±0.91)h,AUC 0~48 h分别为(6013.54±1023.88)、(6064.65±1055.15)ng·h·ml^(-1),AUC_(0~∞)分别为(6087.83±1047.16)、(6140.10±1074.37)ng·h·ml^(-1);餐后组羧酸奥司他韦C_(max)分别为(410.28±81.11)、(406.72±70.35)ng/ml,t_(max)分别为5.50(4.00,10.00)、6.00(3.00,12.00)h;t_(1/2)分别为(7.08±1.01),(7.11±0.82)h;AUC 0~48 h分别为(5096.28±984.86)、(5239.86±934.76)ng·h·ml^(-1),AUC_(0~∞)分别为(5186.99±926.64)、(5334.35±970.77)ng·h·ml^(-1)。两种制剂的奥司他韦C_(max)、AUC 0~48 h、AUC_(0~∞)经对数转换后90%置信区间分别为空腹组93.06%~112.14%、97.29%~102.29%、97.20%~102.18%,餐后组92.34%~104.54%、95.15%~99.17%、95.15%~99.17%。两种制剂的羧酸奥司他韦C_(max)、AUC 0~48 h、AUC_(0~∞)经对数转换后90%置信区间分别为空腹组97.32%~104.10%、97.10%~101.39%、97.10%~101.36%,餐后组97.32%~103.90%、96.04%~99.87%、96.10%~99.82%。结论空腹和餐后状态下,两种磷酸奥司他韦胶囊制剂具有生物等效性。

环丙沙星片在中国健康受试者空腹和餐后状态下药代动力学及生物等效性研究

目的:评价中国健康受试者在空腹和餐后状态下口服环丙沙星片的药代动力学特征,并比较两种制剂的生物等效性。方法:采用随机、开放、两周期、双交叉给药设计,分别在空腹和餐后状态下,健康受试者单剂量口服环丙沙星片受试制剂或参比制剂250 mg。采用液相色谱-质谱串联法测定人血浆中环丙沙星的浓度,通过Phoenix WinNonlin 8.0软件采用非房室模型计算药代动力学参数,并评价两种制剂的生物等效性。结果:26例健康受试者随机入组空腹试验并完成研究。受试者空腹口服环丙沙星片后受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(1626±433)ng/mL和(1597±474)ng/mL,T_(max)分别为0.88(0.50,2.50)h和1.00(0.75,3.00)h,AUC_(0-t)分别为(6662±1376)h·ng·mL^(-1)和(6686±1237)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(6883±1408)h·ng·mL^(-1)和(6898±1261)h·ng·mL^(-1),t_(1/2)分别为(5.34±0.59)h和(5.18±0.60)h。两制剂药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间分别为:96.03%~111.01%、96.12%~102.22%、96.28%~102.33%。26例健康受试者随机入组餐后试验,1例受试者因不良事件提前退出试验,其余25例受试者完成研究。受试者餐后口服环丙沙星片后受试制剂和参比制剂的药代动力学参数:C_(max)分别为(1134±315)ng/mL和(1104±342)ng/mL,T_(max)分别为1.50(0.50,5.00)h和1.75(0.50,4.02)h,AUC_(0-t)分别为(5041±965)h·ng·mL^(-1)和(5045±961)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(5269±1007)h·ng·mL^(-1)和(5264±1035)h·ng·mL^(-1),t_(1/2)分别为(5.75±0.85)h和(5.51±0.74)h。两制剂药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间分别为:94.06%~114.12%、96.09%~103.13%、96.33%~103.40%。结论:环丙沙星片受试制剂和参比制剂在中国健康受试者空腹和餐后服用状态下生物等效。

头孢呋辛酯片在中国健康受试者的药动学及生物等效性研究

目的:评价2种头孢呋辛酯片在中国健康受试者的生物等效性及安全性。方法:按单中心、开放、随机、单次给药、两制剂、两序列、两周期、交叉试验设计。空腹和餐后条件下各入组34例受试者,随机交叉单次口服受试制剂和参比制剂125mg,用LC-MS/MS法测定血浆中头孢呋辛的浓度,用WinNonlin6.3软件计算头孢呋辛的药动学参数,并进行生物等效性评价。结果:受试者服用受试制剂和参比制剂后,空腹组血浆中头孢呋辛的主要药代动力学参数如下:C max分别为(1904.2±419.16),(1996.4±386.55)ng·mL^-1;AUC 0-t分别为(5942.8849±1278.8855),(6017.2787±1199.1808)h·ng·mL^-1;AUC 0-∞分别为(5997.4063±1267.7055),(6077.5767±1196.4619)h·ng·mL^-1;餐后组血浆中头孢呋辛的主要药代动力学如下:C max分别为(2223.2±467.72),(2119.7±504.41)ng·mL^-1;AUC 0-t分别为(7454.2687±1064.2334),(7471.5364±1030.6377)h·ng·mL^-1;AUC 0-∞分别为(7512.5126±1060.9557),(7541.2898±1050.7084)h·ng·mL^-1。2种制剂的C max、AUC 0-t和AUC 0-∞,经对数转换后几何均值比(90%CI)分别为空腹状态下94.96%(87.84%~102.65%),98.57%(93.98%~103.38%),98.52%(94.02%~103.24%);餐后状态下105.39%(97.51%~113.91%),99.68%(97.18%~102.24%),99.57%(97.12%~102.07%)。结论:2种头孢呋辛酯片在中国健康受试者中具有生物等效性。

头孢氨苄胶囊在中国健康受试者的药动学及生物等效性研究

目的:评价2种头孢氨苄胶囊在中国健康受试者的生物等效性及安全性。方法:按单中心、开放、随机、单次给药、两制剂、两序列、两周期、交叉试验设计。空腹和餐后条件下各入组24例受试者,随机交叉单次口服受试制剂和参比制剂250 mg,用LC-MS/MS法测定血浆中头孢氨苄的浓度,用WinNonlin 6.3软件计算头孢氨苄的药动学参数,并进行生物等效性评价。结果:受试者服用受试制剂和参比制剂后,空腹组血浆中头孢氨苄的主要药代动力学参数如下:C max分别为(10600±1930),(9950±2090)ng·L^-1;AUC 0-t分别为(17100±2470),(16600±2600)ng·L^-1·h;AUC 0-∞分别为(17300±2570),(16700±2680)ng·L^-1·h;餐后组血浆中头孢氨苄的主要药代动力学如下:C max分别为(6220±1470),(6040±1370)ng·L^-1;AUC 0-t分别为(16900±2740),(16500±2450)ng·L^-1·h;AUC 0-∞分别为(17100±2820),(16700±2520)ng·L^-1·h。2种制剂的C max、AUC 0-t和AUC 0-∞,经对数转换后90%置信区间分别为空腹状态下98.47%~116.50%,101.02%~105.57%,101.09%~105.63%;餐后状态下93.19%~112.83%,100.43%~103.63%,100.83%~103.76%。结论:2种头孢氨苄胶囊在中国健康受试者中具有生物等效性。

中国健康受试者单次空腹口服加诺沙星片药动学研究

目的研究加诺沙星片200 mg、400 mg和600 mg在中国健康成年受试者中的药动学及安全性。方法采用三剂量、单剂给药、单周期、开放、平行试验设计,观察24名受试者分别单次空腹口服加诺沙星片200 mg、400 mg和600 mg后药动学特征。通过体格检查、生命体征、12-导联心电图及其他临床和实验室检查评价不良事件,分析加诺沙星安全性。以超高效液相串联质谱法检测人血浆及尿液样本中加诺沙星浓度,进行药动学参数计算并分析线性药动学特征。结果单次空腹口服加诺沙星片200 mg、400 mg和600 mg后,峰浓度分别为4.64 mg/L、10.59 mg/L和14.44 mg/L,药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别为52.9 mg·h/L、117.0 mg·h/L和169.6 mg·h/L,平均末端消除半衰期约为10 h,48 h内平均累积尿排出占给药量41.9%~54.2%。在200~600 mg剂量范围内,加诺沙星体内峰浓度(C_(max))和AUC_(0-∞)对给药剂量回归斜率分别为1.05(95%CI:0.82~1.28)和1.06(95%CI:0.93~1.20)。发生1例次轻度不良事件,无重要不良事件发生。结论中国健康受试者空腹单次口服加诺沙星片200 mg、400 mg和600 mg后仅发生1例次不良事件,提示安全性和耐受性良好。加诺沙星C_(max)和AUC_(0-∞)对剂量回归斜率95%CI均包含1,提示药物暴露量与剂量呈比例关系增加。

国产伊布利特注射液对健康受试者心电图QTc间期的影响

目的:评价健康中国人单次静注新型Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特后的心电图QTc间期的变化。方法:40例健康青年男性(24.03±3.19岁)随机分6组,分别静注伊布利特0.005 mg.kg-1(n=4),0.01 mg.kg-1(n=10),0.02 mg.kg-1(n=6),0.5 mg(n=6),0.75 mg(n=6)和1.0 mg(n=8)。以心电图QTc间期为药效指标。结果:药后各组受试者QTc间期均明显延长:0.005,0.01和0.02 mg.kg-1剂量组的QTc间期变化率最大值分别为(12.42±6.71)%,(45.73±27.52)%,(64.23±11.28)%;0.5,0.75和1.0 mg剂量组的QTc间期变化率最大值分别为(45.5±27.9)%,(48.1±22.1)%,(64.5±11.6)%。高剂量组QTc间期变化程度大于低剂量组(P<0.05)。药后PR间期、QRS间期、血压、心率、心电监测、实验室检查均在正常值范围内,变化无统计学意义。无严重不良反应发生。结论:静注国产伊布利特注射液有效延长QTc间期,耐受性好。

索磷布韦片在中国健康受试者中的药代动力学和安全性研究

目的:研究中国人群中索磷布韦及其代谢产物GS-331007和GS-566500的主要药代动力学特征和安全性。方法:本试验共入组12例健康受试者,分为四个周期;前三周期为单次给药(低剂量400 mg空腹组、高剂量800 mg空腹组和低剂量400 mg高脂餐组)药代动力学试验;第四周期为多次给药(低剂量400 mg空腹组)药代动力学试验。采用HPLC-MS/MS测定给药前后不同时间点人血浆中索磷布韦及其代谢产物GS-331007和GS-566500的浓度。结果:索磷布韦及其代谢产物GS-566500的暴露与剂量有成比例增加趋势。在多次给药试验中,未观察到明显蓄积现象。与空腹相比,餐后状态下索磷布韦的C_(max)变化不大,AUC增加约30%;GS-331007的C_(max)和AUC分别减少约30%和10%;GS-566500的C_(max)和AUC分别增加约15%和25%。饮食对索磷布韦、GS-331007和GS-56650的T_(max)无显著影响。未发生严重不良事件和导致退出的不良事件,所有受试者耐受性良好。结论:在中国健康受试者中,开展的索磷布韦片药代动力学研究结果表明,其药动学特征和安全性与国外研究数据无明显差异,安全性和耐受性良好。

达格列净片在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的评估受试制剂达格列净片(10 mg)与参比制剂在健康成年受试者空腹和餐后状态下的生物等效性及安全性评价。方法用单中心、随机、开放、两周期、两序列、双交叉设计。空腹组和餐后组共入组68例受试者。空腹试验32例,餐后试验36例,分别单次口服受试制剂或参比制剂10 mg。用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法检测血浆中达格列净浓度,用Phoenix WinNonlin 8.2进行药代动力学参数的计算,评价2种制剂的生物等效性,并进行相关的安全性评价。结果空腹组达格列净片的受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(195.08±58.24)和(200.22±45.20)ng·mL^(-1),tmax分别为0.67和0.67 h,AUC_(0-t)分别为(553.52±97.82)和(552.47±106.07)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(580.40±103.79)和(579.42±111.23)ng·h·mL^(-1)。餐后组达格列净片的受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(123.38±39.50)和(125.80±39.05)ng·mL^(-1),tmax分别为2.00和2.50 h,AUC_(0-t)分别为(606.05±129.44)和(596.73±131.97)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别(637.12±138.77)和(629.38±136.81)ng·h·mL^(-1)。受试制剂与参比制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均值比的90%置信区间都在80.00%~125.00%等效区间内。空腹和餐后试验的药物不良反应发生率分别为3.23%和5.56%。结论达格列净片受试制剂和参比制剂在中国健康受试者中具有生物等效性,且安全性良好。

LC-MS/MS法测定人血浆中米拉贝隆及其中国健康人体药动学研究

目的:建立人血浆中米拉贝隆浓度的LC-MS/MS测定方法,并评价其在中国健康受试者体内的药动学特征。方法:在冰浴条件下,经蛋白沉淀法进行血浆样品前处理,采用ACE Excel 3 AQ(2.1 mm×100 mm)色谱柱,流动相为5.00 mmol·L^(-1)醋酸铵水溶液(含0.1%甲酸)及5.00 mmol·L^(-1)醋酸铵-90%乙腈水溶液(含0.1%甲酸),流速为0.400 mL·min^(-1);多反应监测正离子模式,米拉贝隆和米拉贝隆-d5的检测反应离子对分别为m/z 397.2→260.0和m/z402.2→260.0。入选20名中国健康受试者,空腹单次口服米拉贝隆缓释片50 mg,于不同采血时间点将全血采集至含氟化钠的肝素钠采血管中,分离得到血浆样品进行LC-MS/MS检测。结果:血浆中米拉贝隆的线性范围为0.160~85.0 ng·mL^(-1), 20名受试者单次口服米拉贝隆缓释片50 mg后的药代动力学参数:AUC0-t为(304±136) h·ng·mL^(-1),AUC0-∞为(342±153)h·ng·mL^(-1),t1/2为(34.1±6.58)h,tmax为(4.16±1.10)h,Cmax为(35.3±21.7)ng·mL^(-1)。结论:本研究建立了人血浆中米拉贝隆的LC-MS/MS测定方法,该方法快速、灵敏、准确、专属性强,可应用于该药的中国健康受试者人体药代动力学研究。

SYN023单独或联用狂犬病疫苗的安全性、药代动力学和药效学:一项中国健康受试者的开放、平行、单剂量、Ⅰ期桥接研究

SYNO23是两种抗狂犬病病毒人源单克隆抗体(CTBO11和CTB012)的混合物,是用于在狂犬病暴露后预防处置中替代狂犬病免疫球蛋白的一种安全且具有成本效益的替代药物。这项I期桥接研究旨在评价中国健康受试者中SYN023(0.3mg/kg)单用(队列A,n=8)或联用狂犬病疫苗(队列B,n=24)的药代动力学,并与美国受试者比较以指导后期临床试验设计。安全性通过实验室检查的不良事件发生情况进行评价。

中国健康人群口服米格列奈钙片的群体药动学研究

目的:通过建立米格列奈在健康人群体内群体药动学模型(PPK),探究米格列奈在中国健康人体内的药动学特点,评价米格列奈的临床药动学影响因素。方法:收集22名健康受试者的临床资料,进行单剂量给药试验,受试者口服米格列奈钙片10 mg后,利用LC-MS/MS法测定米格列奈血药浓度,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的条件一级评估算法(FOCE)对数据进行分析,定量评价人口统计学指标、生化指标等固定效应因素对药动学参数的影响,建立米格列奈群体药动学模型,并用Bootstrap和VPC法验证。结果:米格列奈在健康人体内药动学可用一室模型描述,个体间变异符合指数模型。米格列奈最终的群体药动学参数CL/F、表观分布容积(V/F)和吸收常数(Ka)的群体典型值分别为2.4 L·h^(-1)(24%)、9.82 L(4%)和6.46 h^(-1)(14%)。肌酐清除率(Ccr)因素对CL/F有显著影响,丙氨酸氨基转移酶(ALT)因素对Ka有显著影响。结论:肌酐清除率CCr和丙氨酸氨基转移酶ALT对米格列奈的群体药动学参数有显著影响。所建立的PPK模型可以较好地估算服用米格列奈的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考。

非布司他片在中国健康受试者中单次和多次口服给药的药代动力学研究

目的评价单次和多次口服非布司他片在中国健康受试者中的药代动力学特征以及安全性。方法本研究共纳入24例健康受试者,单次给药试验12例,多次给药试验12例。单次给药试验采用随机、自身对照、三剂量水平三周期交叉设计,分为3组,每组4例,依据周期先后分别服用非布司他片20,40,80 mg,每1周期用药1次。另入选12例受试者进行40 mg剂量的多次给药试验。试验第1天口服40 mg,第3天继续服用40 mg,每日1次,并连续给药6次至第8天。单次给药和多次给药试验均按计划的采血时间点采集静脉血,通过高效液相串联质谱法检测受试者血浆样本中非布司他的浓度。绘制药时曲线,用WinNonlin8.0软件进行药代动力学参数计算和分析。结果单次给药试验3个组的AUC_(0-t)分别为(2.52±1.09)×10^(3)、(5.82±1.83)×10^(3)和(13.61±5.02)×10^(3)ng·h·mL^(-1);Cmax分别为(1.10±0.48)×10^(3)、(2.34±0.62)×10^(3)和(4.31±1.54)×10^(3)ng·mL^(-1)。多次口服非布司他片试验第1天非布司他的药代动力学参数,AUC_(0-24h)为(6.49±2.04)×10^(3)ng·h·mL^(-1),C_(max)为(2.31±0.78)×10^(3)ng·mL^(-1)。多次口服非布司他片后,试验第8天非布司他的药代动力学参数,AUC_(0-∞)为(6.65±2.21)×10^(3)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-24 h)为(6.28±2.11)×10^(3)ng·h·mL^(-1),C_(ss_max)为(1.89±0.82)×10^(3)ng·h·mL^(-1)。结论单、多次口服给药后,非布司他20~80 mg在人体内的药代动力学过程基本符合线性特征,建议非布司他片在Ⅱ、Ⅲ期临床试验等的单次口服给药剂量范围20~80 mg,多次口服给药剂量为40 mg,给药间隔为24 h。

Naldemedine在中国健康成年人的安全性、耐受性和药代动力学特征研究

目的评价naldemedine单、多次给药在中国健康成人受试者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。方法10例中国健康受试者单、多次口服naldemedine后,用液相色谱质谱联用仪检测血浆中naldemedine以及代谢物(nor-naldemedine)的浓度,经Phoenix WinNonlin 8.3.1软件计算药代动力学参数。结果相比于单次给药,多次给药后naldemedine的tmax(单次为1.06 h,多次为1.08 h)、C_(max)(单次为4.16 ng·mL^(-1),多次为4.11 ng·mL^(-1))均无明显变化,AUC0-τ高于单次给药(单次为23.88 ng·h·mL^(-1),多次为28.93 ng·h·mL^(-1)),t_(1/2)稍有延长(单次为9.26 h,多次为12.50 h),多次给药后有轻微蓄积(C_(max)的蓄积比为0.99,AUC的蓄积比为1.22);nor-naldemedine的t_(1/2)(单次为18.10 h,多次为29.30 h)、C_(max)(单次为0.19 ng·mL^(-1),多次为0.38 ng·mL^(-1))和AUC0-τ(单次为3.13 ng·h·mL^(-1),多次为6.02 ng·h·mL^(-1))均明显升高,tmax(单次为3.49 h,多次为3.56 h)无明显变化。代谢物与naldemedine的C_(max)比值和AUC比值明显升高,多次给药后存在蓄积(C_(max)的蓄积比为2.01,AUC的蓄积比为1.95)。所有治疗后出现的不良事件均为轻度。结论中国健康受试者连续多次(第1天单次、第4~13天每天1次)口服naldemedine片0.2 mg后,在体内消除较快,有轻度蓄积,在多次给药阶段第2次给药前达到稳态,且有良好的安全性和耐受性。