药物临床试验健康受试者筛选及给药后安全性评价吉林共识(2023版)

受试者筛选和安全性评价均是药物临床试验质量保证的重要环节,是否能筛选到足够符合要求的受试者并对受试者进行客观、科学的安全性评价与分析是关系到临床试验能否顺利进行,并得出科学结论的关键影响因素。目前,两者均在实际工作中面临较大挑战。一是在纳入健康受试者的临床试验中,健康受试者并无明确入排标准界定,各家判断不一。二是受试者的安全性评价及分析存在尺度不一、主观性大等问题,缺乏指导性的规则和方法。为规范和帮助药物临床试验中对受试者筛选及给药后安全性评价与分析工作,吉林省药理学会临床药理学专业委员会撰写了本共识,旨在更好地指导纳入受试者和评价分析药物对受试者的安全性。

早期药物临床试验中健康受试者管理的 常见问题与对策

早期药物临床试验常以健康受试者为试验对象,与患者参与试验动机不同,健康受试者多以快速获得报酬为目的,且年龄、背景均与患者群体存在较大差异,因此试验期间对健康受试者的管理工作与患者也存在明显不同。本研究以健康受试者参加早期药物临床试验的全流程为主线,罗列从筛选、住院、出院等各个环节发现的真实问题,结合同行在该领域期刊公开发表的论文及笔者实际工作经验,分析探讨具体的原因及应对方法,为早期药物临床试验中健康受试者的管理工作提供参考,以更好地遵守药物临床试验质量管理规范,保障受试者的权益和安全、保证数据和结果的科学、真实,促进试验顺利进行。

Ⅰ期临床试验中健康受试者筛选失败原因及影响因素分析

目的分析Ⅰ期临床试验(PhaseⅠclinical trial,PⅠCT)中健康受试者(healthy subject,HS)筛选失败(screening failure,SF)的原因及影响因素,为今后PⅠCT中HS筛选提供参考。方法对上海市公共卫生临床中心在2016年6月—2020年9月期间完成的PⅠCT的HS筛选进行回顾性研究,统计不合格例次构成比及发生率,分析人口学信息及筛选步骤设置对筛选合格率(eligibility rate,ER)的影响。结果共纳入58项PⅠCT,从12028例受试者中筛选出3315例合格HS,ER 27.6%;不合格例次占比最高的是实验室检查(47.2%),其次是生命体征(vital sign,VS)、辅助检查和人口学信息。筛选过程中纳入烟碱测试(P=0.003)、胸片(P=0.025)或腹部B超检查(P=0.002)对ER有显著影响。结论PⅠCT中HS筛选失败的主要原因是实验室检查,其次是VS、辅助检查和人口学信息不合格;HS筛选过程中增加烟碱测试、胸片或腹部B超可使ER降低。

中国健康受试者中特拉唑嗪的安全性分析

目的研究仿制盐酸特拉唑嗪胶囊与原研盐酸特拉唑嗪胶囊在中国健康受试者中的安全性,探讨用药后不良事件的影响因素。方法68例健康受试者,分为空腹、餐后各34例,分别于空腹、餐后状态下单次口服仿制药或原研药盐酸特拉唑嗪2 mg后进行随机、开放、两周期、双交叉试验。收集试验期间发生的所有不良事件(AE),分析与药物相关不良事件(CAE)的构成比与发生率,比较空腹或餐后状态下、服用仿制药或原研药受试者发生CAE的差异。结果有41例受试者(60.29%)发生100例次CAE。其中,33例受试者(48.53%)服用仿制药后发生50例次CAE,24例受试者(35.29%)服用原研药后发生50例次CAE。发生率≥10%的CAE依次为:低血压(38.24%)、头晕(16.18%)与脉搏增快(14.71%)。与原研药相比,仿制药空腹或餐后状态下给药后发生各类CAE的发生时间、持续时间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与空腹试验组相比,服用仿制药或原研药的受试者在餐后试验组发生低血压事件后的持续时间延长(P<0.05);服用仿制药的受试者在餐后试验组发生脉搏增快事件的时间缩短(P<0.05)。结论人体生物等效性试验中的不良事件主要来源于药物本身的安全性风险,食物可能影响特拉唑嗪的药物安全性。

经口吸入制剂在中国健康受试者生物等效性试验中的安全性分析

目的:探讨无锡市人民医院Ⅰ期临床研究中心开展的经口吸入制剂(OIDPs)生物等效性试验的安全性。方法:收集2017-2022年在无锡人民医院参加20项OIDPs生物等效性试验的482例健康受试者的安全性数据,比较受试制剂和参比制剂发生不良事件(AE)的差异性,以及性别、年龄、作用机制、装置类型对AE的影响。结果:77例受试者(16.0%,77/482)共发生AE 102例次,与试验药物相关AE 87例次,均属于轻、中度,无严重不良事件发生。受试制剂和参比制剂的药物相关AE发生率并无差异,性别、年龄、药物作用机制和装置类型对AE发生也无明显影响。结论:在20项OIDPs生物等效性试验中,健康受试者用药后安全性、耐受性良好,且OIDPs仿制药和原研药的安全性特征基本相似。

健康受试者风险感知情况及影响因素——基于NVivo11的质性文本分析

采用NVivo11软件对健康受试者的风险感知情况和影响因素进行分析。认为健康受试者整体对Ⅰ期药物临床试验风险呈弱感知特点。感知有风险的受试者有些对知情同意认知不充分,有些重复受试者由于多次参加试验导致风险脱敏;感知无风险的受试者抱有不知者无畏、自我风险规避和信任托付心态来参加;相反,研究者对待知情同意过程和试验风险更加科学和理性,充分尊重受试者的自主选择权并期待与受试者良好合作。由此可见,对风险的错误感知警示健康受试者不可盲目参加试验,提高风险认知能力,做好风险预判,有助于保障自身安全和试验的顺利开展。

以健康受试者为对象的药物临床试验筛选失败原因及风险因素探讨

目的探讨以健康受试者为对象的药物临床试验筛选失败原因及风险因素。方法收集医院药物临床试验机构2018年1月至2021年12月开展的以健康受试者为对象的临床试验中筛选的受试者信息,描述筛选失败原因,通过单因素分析比较不同人口学特点和试验特点对筛选结果的影响,通过Logistics回归分析筛选失败的风险因素。结果共纳入899名健康受试者,筛选失败491名(54.62%);筛选失败514例次,筛选失败原因以实验室检查(28.02%)为首,其次为个人史(18.29%)、体格检查(16.54%)、辅助检查(16.34%)、撤回知情同意(10.89%)。单因素分析结果显示,年龄19~42岁受试者中年龄较大者筛选失败率更高(χ^(2)=11.549,P=0.003),男性筛选失败率高于女性(χ^(2)=15.467,P=0.000),采血点数量≤18个的试验筛选失败率高于采血点数量>18个的试验(χ^(2)=6.729,P=0.009)。Logistic回归分析结果表明,年龄增长[OR=1.036,95%CI(1.007,1.066),P=0.016],男性[OR=1.783,95%CI(1.332,2.388),P=0.000],较少的采血点数量[OR=0.925,95%CI(0.868,1.986),P=0.017]可能是筛选失败的风险因素。结论人口学和试验特点对筛选结果存在影响,建议优化招募环节、充分知情,以降低筛选失败率,提升以健康受试者为对象的药物临床试验质量。

奥特康唑在中国成年健康受试者中的群体药代动力学研究

目的:建立奥特康唑在中国成年健康受试者的高脂餐后群体药代动力学(popPK)模型。方法:30例成年健康受试者在高脂餐后分别单次口服150、450、600 mg奥特康唑,采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血药浓度。使用非线性混合效应模型(NONMEM)分析奥特康唑PK特征,估算popPK参数。结果:以带有吸收迟滞的一级吸收和消除的二室模型作为结构模型,PK参数以体重(WT)异速放大形式进行校正。协变量分析发现,性别(SEX)对外周分布容积有明显影响。中央室清除率(CL_(1)/F)、中央室分布容积(V_(1)/F)、室间清除率(CL_(2)/F)、外周室分布容积(V_(2)/F)、吸收速率常数(K_(a))及迟滞时间(ALAG)的群体典型值分别为0.282×(WT/70)0.75L·h^(-1)、200×(WT/70)1.66L、22.5×(WT/70)^(0.75)L·h^(-1)、333×(WT/70)^(1.66)×(1+1.09×SEX)L、0.252 h^(-1)和0.951 h。CL_(1)/F、V_(2)/F和K_(a)的个体间变异分别为30.3%、18.8%和69.7%;个体内变异分别为30.8%、24.92 ng·mL^(-1)。结论:本研究所建立的模型稳健,较好地描述了奥特康唑在中国健康成人中的群体药代动力学特征。

地塞米松片在健康受试者中的生物等效性研究

目的:研究健康受试者在空腹条件下地塞米松片的药代动力学,评价受试制剂与参比制剂的生物等效性。方法:本研究采用单中心、随机、开放性、两周期、两顺序、两制剂、两交叉、空腹给药试验设计,空腹口服0.75 mg地塞米松片,用LC-MS/MS法测定血浆中地塞米松的浓度,用Phoenix WinNonlin 6.4版按非房室模型计算主要药代动力学参数,并进行生物等效性评价。结果:28例健康受试者空腹口服地塞米松片受试制剂与参比制剂0.75 mg后,血浆主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(15.6029±3.4305)和(17.6474±3.9338)ng/ml,t_(max)分别为(0.75±0.52)和(0.75±0.71)h,AUC_(0-t)分别为(74.442±17.365)和(70.722±14.673)ng/ml,AUC_(0-∞)分别为(76.336±18.130)和(72.553±15.166)ng/ml。2种制剂的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后在几何均值90%置信区间分别为:82.65%~95.36%、100.82%~108.86%和100.67%~108.80%,均介于80.00%~125.00%之间。未发生严重不良反应。结论:2种地塞米松片在健康受试者体内空腹条件下具有生物等效性。

经口吸入制剂临床试验健康受试者筛选失败原因分析

目的:探讨经口吸入制剂(OIDPs)临床试验健康受试者筛选失败的原因。方法:收集1432例健康受试者参与OIDPs临床试验的筛选情况,归纳分析受试者筛选失败的原因、筛选失败率的性别差异以及和年龄的相关性。结果:OIDPs临床试验筛选失败率为72.4%,有随年龄增长而升高的趋势,女性略高于男性。除生命体征异常(17.3%)、实验室检查异常(16.5%)和撤回知情(7.6%)等常见筛选失败原因外,静脉条件差(13.9%)、烟检阳性(12.6%)和吸入培训考核失败(7.1%)也成为影响OIDPs筛选成功率的三大主要原因。生命体征异常和静脉条件差分别是男性和女性受试者筛选失败的首要原因。结论:充分的知情、有效的沟通、选择理解能力强的年轻受试者和提高研究人员的培训能力,有助于提高筛选成功率。

甲磺酸仑伐替尼胶囊在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的:研究国产甲磺酸仑伐替尼胶囊在中国健康受试者中的药代动力学特征,评价国产受试制剂(T)与原研参比制剂(R,商品名:乐卫玛■)的生物等效性。方法:采用空腹/餐后、随机、开放、两周期、两序列、双交叉试验设计。空腹试验和餐后试验分别入组28例健康受试者,男女兼有。入组的受试者随机分配至T-R或R-T给药序列组,每周期单次空腹或餐后口服甲磺酸仑伐替尼胶囊受试制剂或参比制剂4 mg/粒。采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定0~120 h不同采集点的血浆中仑伐替尼浓度。采用Phoenix WinNonlin 8.2软件计算药代动力学参数(C_(max)、t_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)、t_(1/2)),并对主要参数进行生物等效性评价。结果:健康受试者空腹单次口服给药后,受试制剂及参比制剂的C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的算数平均值分别为70.55和69.89 ng·mL^(-1)、801.3和792.6 h·ng·mL^(-1)、823.6和814.6 h·ng·mL^(-1),几何均值比值及90%CI分别为103.17%(96.52%~110.28%)、101.15%(98.09%~104.30%)和101.10%(98.12%~104.18%);健康受试者餐后单次口服给药后,受试制剂及参比制剂的C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)算数平均值分别为44.82和49.21 ng·mL^(-1)、738.1和747.5 h·ng·mL^(-1)、765.1和777.1 h·ng·mL^(-1),几何均值比值及90%CI分别为90.41%(83.92%~97.42%)、98.81%(96.16%~101.53%)和98.50%(95.94%~101.13%)。不良事件程度轻度,未出现严重不良事件和非预期不良反应。结论:国产甲磺酸仑伐替尼胶囊与参比制剂甲磺酸仑伐替尼胶囊(乐卫玛■)于空腹或餐后状态下给药后,在中国健康受试者体内两制剂生物等效。

氢溴酸伏硫西汀片在中国健康受试者中的生物等效性研究

在空腹和餐后试验条件下,评价氢溴酸伏硫西汀片两制剂的生物等效性以及安全性。方法 试验设计为随机、开放、两制剂、两周期、双交叉单次给药;56例受试者分别进入空腹/餐后试验;单次服用试验药物后,用LC-MS/MS检测中国健康受试者血浆中的伏硫西汀的浓度。结果 空腹试验:受试制剂T和参比制剂R的主要PK参数GMR的90%CI分别为:99.54%~108.51%(Cmax)、99.70%~107.76%(AUC0-t)和101.18%~110.94%(AUC0-∞);对应餐后试验:99.95%~110.17%(Cmax)、98.79%~106.17%(AUC0-t)和97.49%~105.20%(AUC0-∞)。研究过程中无SAE发生。结论 在中国健康受试者中,氢溴酸伏硫西汀片T和R生物等效且安全性良好。

注射用比伐卢定在中国健康受试者的耐受性研究

目的:初步评价注射用比伐卢定在中国人群的安全性和耐受性。方法:筛选48名中国健康受试者,男女各半,随机分为四组,分别单次静脉推注注射用比伐卢定0.5,0.75,1.05 mg.kg-1,或以0.75 mg.kg-1静推后,立即接续以1.75 mg.kg-1.h-1的速度匀速静滴4 h,观察给药前后受试者的临床症状、体征,以及实验室检查指标变化。结果:受试者给药前后各项检查的差异无统计学意义。试验期间出现轻度不良事件5例,其中,可能与药物有关的不良反应3例,表现为轻度黏膜出血。结论:注射用比伐卢定在中国健康受试者中有良好的耐受性。

中国健康受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊的群体药动学研究

目的建立中国健康受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊的群体药动学模型,定量考察影响奥美拉唑临床药动学的显著因素。方法选取南京医科大学附属南京医院于2016年4~6月招募的20名中国男性健康受试者,单剂量给予奥美拉唑肠溶胶囊20 mg,LC-MS/MS法测定奥美拉唑血药浓度,聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性法测定CYP2C19基因型,采用非线性混合效应模型法建立奥美拉唑群体药动学模型,自举法验证模型的稳定性。结果奥美拉唑在健康受试者体内的药动学可用一级消除的一房室模型来描述,个体间变异符合指数模型。奥美拉唑清除率(CL/F)、分布容积(V/F)和吸收常数(Ka)的群体典型值分别为19.5 L/h、16 L和0.633/h。尿素氮对Ka有显著性影响,CYP2C19代谢表型对CL/F有显著性影响。自举法的验证结果与模型计算值相符。结论所建立的群体药动学模型能较好的解释奥美拉唑药动学个体差异的原因,可为奥美拉唑临床个体化用药提供药动学参考。

我国健康受试者体内帕洛诺司琼的药物动力学研究

目的 建立帕洛诺司琼血浆中药物浓度的液-质联用检测方法，研究其在人体的药物动力学。方法 9名健康男性受试者随机自身交叉给药，分别注射高、中、低3个不同剂量帕洛诺司琼，样品经MTBE萃取，用Hypersil BDS C18柱分离，以格拉司琼为内标，采用HPLC-MS／MS检测血浆中药物浓度。结果 帕洛诺司琼在0．23～14．20ng·mL^-1呈线性关系，日内、日间变异均〈15％，1．5、0．75、0．25mg不同剂量组帕洛诺司琼药物动力学参数分别是Cmax：（7．46±1．03）、（3．27±0．76）、（1．06±0．23）ng·mL^-1。AUC0～∞：（235．68±32．06）、（108．84±35．77）、（32．44±12．69）ng·mL^-1·h，t1/2：（41．87±5．36）、（41．88±4．68）、（39．88±3．54）h，达峰时间均为0．083h。结论 本方法准确、灵敏，运用本法研究了9名健康受试者静脉注射不同剂量帕洛诺司琼后药物动力学，为临床确定给药方案提供了很好的理论基础。

新药Ⅰ期临床试验健康受试者筛选失败原因分析

目的:探讨新药Ⅰ期临床试验过程中健康受试者筛选失败的主要原因及提高筛选成功率的对策。方法:针对255例健康成年受试者参加某项治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)新药的生物等效性(bioequivalency,BE)临床试验筛选情况,分析受试者筛选失败的原因及其影响因素。结果:本试验项目筛选合格并入组的健康受试者共64例(25. 10%)。受试者筛选失败的主要原因包括实验室化验检查异常(34. 90%);腹部B超检查异常(10. 59%);研究首次用药前3个月内参加过其他临床试验(8. 24%);撤回知情同意书(8. 63%)。结论:充分知情、加强受试者信息化管理及适宜的检查是提高受试者的筛选成功率的关键。

五酯胶囊对健康受试者咪哒唑仑及其代谢物1′-羟基咪哒唑仑药动学的影响

目的:研究健康受试者合用中药制剂五酯胶囊(Wuzhi-capsule,WZ)前后CYP3A4探针药咪哒唑仑(Midazolam,MDZ)及其代谢物1′-羟基咪哒唑仑(1′-hydroxymidazolam,1′-OH-MDZ)的动力学过程,以证实WZ是否影响MDZ的代谢过程,从而间接证明WZ对CYP3A4的影响。方法:研究分两期,12名健康男性志愿者在第一周期单剂量口服MDZ15mg后,开始连续服用WZ3粒,bid×7d,在第二周期依然单剂口服MDZ15mg,同时服用WZ3粒。每期口服MDZ后即按设计的时间采血,用LC/MS/MS法测定血浆MDZ及1′-OH-MDZ浓度,并分别计算药动学参数。结果:合用WZ前后MDZ的主要药动学参数:AUC0-24分别为(578±227)和(1186±320)μg·L-1·h;t1/2分别为(3.4±1.0)、(3.6±1.1)h;CL(s)分别为(31±17)、(14±6)L/h;tmax分别为(0.8±0.5)、(1.6±1.2)h;Cmax分别为(171±70)、(282±152)μg/L;V/F(C)分别为(149±98)、(67±24)L。合用WZ前后1′-OH-MDZ的主要药动学参数:AUC0-24分别为(141±699)、(129±49)μg.L-1.h;t1/2分别为(5.6±3.3)、(5.0±2.1)h;CL(s)分别为(130±68)、(134±72)L/h;tmax分别为(0.8±0.3)、(1.6±1.2)h;Cmax分别为(48±23)、(36±28)μg/L;V/F(C)分别为(918±499)、(935±544)L。结论:与使用WZ前相比,使用WZ后MDZ的AUC0-24和Cmax分别增加119.4%、85.6%,CL(s)降低52.1%,tmax延迟1倍。WZ能显著增加MDZ的血浓度和生物利用度。推测WZ可能是一种CYP3A4抑制剂或含有具有CYP3A4抑制作用的成分。

健康受试者单剂量和多剂量口服盐酸二甲双胍缓释片的生物利用度评价(英文)

目的 以一种进口速释片 (IRM)为对照 ,通过单剂量和多剂量口服给药后 ,评价国产二甲双胍缓释片(SRM)的相对生物利用度。方法 选择 1 8名健康男性受试者 ,年龄 1 8～ 2 2岁 ,体重 5 5～ 76kg ,身高 1 6 6～ 1 80cm ,血糖水平 4 .0～ 5 .9mmol/L。采用离子对色谱法测定血浆中二甲双胍SRM的浓度。结果 与IRM比较 ,单剂量给药后 ,SRM的MRT、tmax和t1 /2 明显延长 ,cmax显著降低。这一结果与多剂量试验一致。单剂量和多剂量试验中 ,SRM的相对生物利用度分别为 (85 .95± 0 .97) %和 (86 .4 4± 7.88) %。对数转换后 ,AUC的 90 %置信区间分别为 0 .83～ 0 .88和 0 .83～ 0 .89,在生物等效的 0 .80～ 1 .2 5范围内。结论 SRM具有缓释动力学特征 ;单剂量给药的相对生物利用度近似于多剂量给药 ;两种给药方式均证明SRM和IRM两制剂生物等效。

伊贝沙坦片在中国健康受试者体内的生物等效性

目的:评价单剂量口服国产和进口伊贝沙坦片的人体药动学特性和生物等效性。方法:采用随机、开放、交叉的试验设计,20名健康受试者随机口服单剂量的国产和进口伊贝沙坦片150 mg,采用HPLC-荧光检测法测定受试者血浆中的伊贝沙坦浓度。c_(max),t_(max)采用实测值,梯形法计算AUC,双单侧t检验及置信区间法进行生物等效性检验。结果:国产和进口伊贝沙坦片的AUC_(0→t)分别为(6534.69±1448.77),(6430.47±1384.13)mg·h·mL^(-1);c_(max)为(1284.16±420.68),(1294.50±466.71)ng·mL^(-1);t_(max)分别为(1.60±0.35),(1.53±0.47)h;T_(1/2)为(13.62±1.19),(13.33±1.26)h。经统计学处理,上述各项主要药动学参数间差别均无显著性意义(P>0.05)。国产伊贝沙坦的相对生物利用度为(101.98±5.32)%,生物等效性检验表明伊贝沙坦国产品与进口品具有生物等效性。结论:国产和进口伊贝沙坦片具有生物等效性。

尼群地平在健康受试者的血浓度和药效学

尼群地平(Nitrendipine,硝苯乙吡啶)是双氢吡啶衍生物,其结构与硝苯啶相似,属钙离子拮抗剂。用于治疗高血压,有显著而持久的降压作用。鉴于尼群地平对不同类型高血压的效果不同,为消除疾病性质及严重程度对降压效果的影响,且考察它对正常血压的影响程度,我们用高效液相色谱法测定5名健康受试者口服40mg尼群地平后的血浓度,并同时进行了药效学研究。