BRAF V600E突变的儿童型弥漫性低级别胶质瘤的临床病理特征分析

目的探讨BRAF V600E突变的儿童型弥漫性低级别胶质瘤(DLGG)的临床病理学特征。方法选取2021年12月—2023年6月于首都医科大学附属北京天坛医院神经外科接受手术治疗,且术后病理学整合诊断为BRAF V600E突变的15例儿童型DLGG患者为研究对象。根据WHO第5版神经系统肿瘤分类进行诊断。分析患者的一般资料,行苏木精-伊红及免疫组织化学染色、二代测序方法分析肿瘤的组织病理学及分子病理学特征。结果15例患者中,2例患者≤6岁,9例为7~14岁,4例≥15岁;女性6例,男性9例;5例肿瘤在小脑幕上,10例在小脑幕下;4例无临床症状,6例临床症状为头痛、恶心,3例临床症状为癫痫发作,2例存在视觉或听觉异常。二代测序结果显示,15例患者肿瘤均携带BRAF V600E突变,并排除了IDH基因及组蛋白H3的基因突变。二代测序结合免疫组织化学染色方法排除了CDKN2A/2B的纯合性缺失。形态学分析显示,13例肿瘤呈弥漫性星形细胞肿瘤的形态学特点,2例肿瘤镜下呈少突星形细胞瘤形态。结论BRAF V600E突变的儿童型DLGG较为罕见,主要累及儿童及年轻成人,常需与颅内其他类型胶质瘤相鉴别。在临床工作中,需将镜下形态学特征与患者临床表现、分子病理学特征结合综合考虑诊断。

H3和IDH野生型弥漫性儿童型高级别胶质瘤6例临床病理分析

目的探讨中枢神经系统H3和IDH野生型弥漫性儿童型高级别胶质瘤的临床病理学及分子特征。方法收集上海交通大学医学院附属新华医院病理科诊断的6例H3和IDH野生型弥漫性儿童型高级别胶质瘤的临床病理资料,采用免疫组化(全自动免疫组化染色仪)检测GFAP、Olig2、Syn、NeuN、IDH1、H3K27M等蛋白的表达,FISH法检测EGFR、MYCN基因扩增,Sanger测序检测IDH、H3F3A、TERT基因突变,并复习相关文献。结果本组6例患者年龄范围5~11岁,中位年龄7.5岁。其中男性2例,女性4例,男女比1∶2。临床症状表现为肢体乏力、偏瘫、呕吐、抽搐、视物模糊等。肿瘤发生部位:5例位于幕上,1例位于幕下脑干和小脑。组织学形态:3例表现为高级别胶质瘤形态学特征,其中2例伴有瘤巨细胞;2例表现为胚胎性肿瘤样特征,1例同时具有高级别胶质瘤及胚胎性肿瘤样形态学特点。5例伴有微血管增生和(或)坏死;1例间质黏液变/微囊形成。免疫表型:肿瘤细胞GFAP(6/6)和Olig2(6/6)部分或局灶阳性,Syn(3/6)和NeuN(1/6)局灶或散在阳性,IDH1、H3K27M、H3G34V和H3G34R均阴性,ATRX、H3K27me3、INI1、BRG1均弥漫阳性(6/6)。p53阳性5%~95%不等,Ki67增殖指数40%~90%。分子检测示6例均为IDH1/2和H3F3A野生型;2例MYCN扩增;2例EGFR扩增伴多倍体;1例同时伴有EGFR扩增和MYCN扩增;1例PDGFRA扩增。治疗及随访情况,术后放疗和(或)替莫唑胺化疗;3例于术后1~5个月死亡;2例存活,随访截至2024年1月,分别随访4个月和7个月;1例失访。结论H3和IDH野生型弥漫性儿童型高级别胶质瘤是一种高度恶性肿瘤,组织学表现为胶质母细胞瘤样或胚胎性肿瘤样特征,根据分子遗传学特征分为RTK1、RTK2、MYCN三种分子亚型,其中MYCN亚型预后最差。诊断时应注意与其他儿童型或成人型高级别胶质瘤及胚胎性肿瘤鉴别。

MYCN基因扩增的H3和IDH野生型儿童型弥漫性高级别胶质瘤1例

患者男性,17岁,因“突发头痛6天”入院。头颅MRI示右侧额叶异常信号,内伴囊变坏死,实性部分T1WI呈等低信号,T2WI呈等高信号,DWI实性部分明显高信号,增强可见明显强化(图1),考虑高级别胶质瘤;术中见肿瘤位于脑白质浅层,灰红色质软,血供丰富,伴囊性变,内侧沿大脑镰下向对侧生长,肿瘤全切。

美国FDA批准Ojemda(tovorafenib)用于治疗儿童低级别胶质瘤

美国FDA于2024年4月23日通过加速审批程序(accelerated approval,一种临时性的药品审批机制)批准Ojemda(tovorafenib/托沃菲尼;CAS登记号:1096708-71-2;分子式:C17H12Cl2F3N7O2S)用于年龄≥0.5岁的儿童治疗复发性或顽固性(难治性)低级别胶质瘤(low-grade glioma),适用于携带BRAF基因融合、BRAF基因重排或者BRAF V600基因突变的患者。Ojemda是一种激酶抑制剂,剂型为口服片剂(100 mg)和口服混悬剂(25 mg/mL)2种,1周1次,剂量与体表面积相关。Ojemda最常见(发生率≥30%)的毒副作用有皮疹、发色改变、疲劳、病毒感染、呕吐、出血、发热、皮肤干燥、便秘、恶心、痤疮样皮炎(dermatitis acneiform)、上呼吸道感染。Ojemda的研发商为Day One Biopharmaceuticals,Inc.公司,是FDA在2024年批准的第14种创新药物(Novel drugs)。

成人弥漫性低级别胶质瘤相关性癫痫的研究现状

癫痫是弥漫性低级别胶质瘤的常见症状,如果不加以控制,则会显著降低患者的生活质量,致残致死率高。肿瘤相关性癫痫的发病是多种因素导致的,且癫痫发作也会促进胶质瘤的生长。相比于高级别胶质瘤,低级别胶质瘤具有更高的癫痫发作率,因此控制癫痫发作对于低级别胶质瘤的治疗极其重要。目前,癫痫的治疗主要围绕抗癫痫药物、放化疗及手术治疗展开。本文综述弥漫性低级别胶质瘤相关性癫痫的发病机制及主要治疗方法,并为未来癫痫的个体化治疗提供研究思路。

第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类儿童型弥漫性低级别胶质瘤解读

2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤新分类,仍遵循组织病理学与分子检测相结合的分层整合诊断原则,其主要变化之一是首次将弥漫性胶质瘤分为成人型及儿童型的低级别和高级别组,旨在更精准的指导病理诊断、治疗及预后和复发风险评估。其中儿童型低级别组包括:MYB或MYBL1变异型弥漫性星形细胞瘤、血管中心型胶质瘤、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤、MAPK通路变异型弥漫性低级别胶质瘤。本文对这4种肿瘤作一简要解读。

成人弥漫性低级别胶质瘤替莫唑胺化疗的临床研究

目的：比较成人弥漫性低级别胶质瘤患者手术加常规分割放疗后加替莫唑胺化疗（化疗组）和不加替莫唑胺化疗（对照组）的无进展生存时间（progression free survivaltime，PFS），明确化疗对于成人弥漫性低级别胶质瘤患者的治疗意义。方法：回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院神经外科于2005年5月至2008年4月收治的64例成人弥漫性低级别胶质瘤患者，其中对照组（46例）行手术后仅接受放疗，化疗组（18例）行手术和放疗后，接受替莫唑胺化疗4～12个周期，比较两组患者的PFS是否存在显著性差异。结果：化疗组的中位PFS为67．8个月，对照组的中位PFS为51．3个月。采用Kaplan-Meier生存分析的Log-rank法进行险验（χ2=8．741，P=0．003），差异具有统计学意义。结论：成人弥漫性低级别胶质瘤患者接受替莫唑胺化疗能提高PFS。

多模态MRI影像组学可预测弥漫性较低级别胶质瘤的1p/19q共缺失状态

目的应用多模态MRI影像组学特征无创性预测弥漫性较低级别胶质瘤1p/19q共缺失状态。方法收集2015年10月~2022年9月经病理证实为弥漫性较低级别胶质瘤的104例患者的MRI数据,并从T2WI、T1WI、FLAIR、对比增强T1WI和DWI序列提取535个组学特征,包括70个形态学特征,90个一阶统计学特征以及375个纹理特征。构建逻辑回归(LR)、基于逻辑回归的最小绝对收缩和选择算子(LRlasso)、支持向量机(SVM)和线性判别分析(LDA)模型,经十折交叉验证后,比较4组模型的预测效能。两位影像医师根据MRI图像来预测弥漫性较低级别胶质瘤1p/19q共缺失状态。采用受试者工作特性曲线(ROC)来评估影像组学模型和影像医师预测效能。结果LR、LRlasso、SVM、LDA模型在验证集的AUC值分别为0.833、0.819、0.824、0.819,差异不具有统计学意义(P>0.1)。4组影像组学模型预测效能均高于住院医师(AUC=0.645,P=0.011、0.022、0.016、0.030),并与主治医师相仿(AUC=0.838,P>0.05)。结论多模态MRI影像组学模型可以非侵入性地预测弥漫性较低级别胶质瘤1p/19q共缺失状态。

泛癌分析揭示SREK1在低级别胶质瘤中促进CD274表达

目的剪接调节谷氨酸和富赖氨酸的蛋白质1(SREK1)在多种肿瘤中的泛癌分析,揭示SREK1在泛癌中的作用。方法利用在线数据库GEPIA 2、TIMER 2.0、TISIDB和cBioPortal分析SREK1表达对肿瘤患者预后的影响、在低级别胶质瘤(LGG)肿瘤组织中的表达、遗传变异的特征及其表达对肿瘤组织中免疫细胞的浸润和免疫—肿瘤靶基因的相关性分析。结果LGG肿瘤组织中,SREK1表达与记忆B细胞、活化的CD4+T细胞、Th2细胞、中性粒细胞、NKT细胞以及单核细胞和CD56dimNK细胞的浸润存在相关性(P均<0.05)。SREK1与免疫—肿瘤靶基因如信号传导及转录激活蛋白3(STAT3)、Ⅰ型干扰素受体1(IFNAR1)、核受体亚家族3C组成员1(NR3C1)和表皮生长因子受体(EGFR)、表面抗原分化簇274(CD274)等表达在LGG中均呈正相关(P均<0.05)。结论SREK1是LGG患者的危险因子之一,可能通过促进CD274的表达来加剧LGG的进展。

成人弥漫性低级别胶质瘤相关性癫痫发生机制与治疗的研究进展

癫痫是成人幕上弥漫性低级别胶质瘤(DLGG)最常见的临床症状,常常影响着DLGG患者的生活质量,致残致死率高。控制癫痫发作对于改善DLGG患者的生存质量尤为重要。该文总结了弥漫性低级别胶质瘤相关性癫痫的发作特点、发生机制及治疗方法,以期为弥漫性低级别胶质瘤相关性癫痫患者的个体化临床诊疗决策提供依据。

基于影像组学方法构建弥漫性低级别胶质瘤癫痫发生及远期生存预测模型

目的:构建预测弥漫性低级别胶质瘤患者癫痫发作风险的影像组学风险模型,并初步评估患者预后。方法:利用癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库和癌症影像档案(the cancer imaging archive,TCIA)数据库提供的影像数据集及临床资料,通过影像组学方法构建癫痫风险评分模型,并结合临床指标建立列线图以预测癫痫发生概率及远期生存概率。用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线及决策曲线分析评价模型的预测效能。结果:筛选出10个癫痫相关的影像特征建立风险评分模型,内部及外部验证的ROC曲线下面积分别为0.900和0.636。高风险组和低风险组的癫痫阳性率分别为80.6%和27.3%。高风险组和低风险组患者的5年疾病总生存率存在明显统计学差异(P=0.029),临床决策分析曲线显示“影像⁃临床”癫痫预测模型的净获益率优于临床预测模型。校准曲线显示3年、5年生存列线图有良好的校准和区分能力,列线图中高低危组5年总生存有明显统计学差异(P=0.008)。结论:本研究建立了一个基于术前MRI的影像组学模型,可用于无创预测弥漫性低级别胶质瘤患者癫痫发生风险及预后,为临床采取个体化治疗策略提供参考。

基于序列缺失的MRI多序列特征填补与融合互助模型:鉴别高低级别胶质瘤

目的探讨基于序列缺失的MRI多序列特征填补与融合互助模型应用于高级别胶质瘤(HGG)与低级别胶质瘤(LGG)鉴别的性能表现。方法回顾性收集305例胶质瘤患者(189例HGG,116例LGG)的MRI图像,分别勾画出T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、T2液体翻转恢复衰减(T2_FLAIR)和T1WI增强图像(CE_T1WI)的感兴趣区(ROI),提取出4个ROI的影像组学特征。利用本研究提出的基于序列缺失的MRI多序列特征填补与融合互助模型对含有缺失数据的特征矩阵进行填补与融合双向学习得到互助模型。采用五折交叉验证方法和准确率(ACC)、平衡准确率(BAcc)、ROC曲线下的面积(AUC)、特异性和灵敏度评价该模型的鉴别能力。所提模型与其他非完整多模态分类模型在鉴别HGG与LGG上进行定量比较,对本文提出的特征填补与融合方法学习得到的潜在特征进行类可分性实验,观察样本在二维平面的分类效果,采用收敛性实验验证该模型的可行性。结果模型序列缺失率为10%时,其在鉴别HGG与LGG的ACC、BAcc、AUC、特异性、灵敏度分别为:0.777、0.768、0.826、0.754和0.780,融合的潜在特征在类可分性实验中有优秀表现,该算法可迭代至收敛。缺失率为30%、50%时,分类性能也优于其他方法。结论基于序列缺失的MRI多序列特征填补与融合互助模型在HGG和LGG的分类任务中具有优异的性能表现。与其他非完整多模态分类模型相比,该模型在鉴别HGG和LGG的分类性能更优,适用于非完整模态的多模态数据的处理。

异柠檬酸脱氢酶基因突变的弥漫性较低级别胶质瘤中α地中海贫血伴智力低下综合征基因缺失与1p/19q联合缺失的表达分析

目的探讨不同亚型异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变弥漫性较低级别胶质瘤中α地中海贫血伴智力低下综合征X染色体连锁基因(ATRX)缺失和1号染色体短臂和19号染色体长臂(1p/19q)联合缺失的表达及意义。方法回顾性分析2012年6月至2017年6月确诊并在苏州大学第一附属医院和常熟市第二人民医院手术及放化疗治疗的IDH突变型成年较低级别弥漫性胶质瘤患者142例,依据组织学分型分为星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤两组,采用免疫组化法检测ATRX缺失,FISH法检测1p/19q联合缺失,比较两组ATRX缺失及1p/19q联合缺失的差异,χ2检验评价各参数间相关性的显著性。平均随访40个月(10-88个月),分析ATRX缺失及1p/19q联合缺失与生存时间之间的关系。结果星形细胞瘤组ATRX缺失显著高于少突胶质细胞瘤组,少突胶质细胞瘤组1p/19q联合缺失显著高于星形细胞瘤组,差异有统计学意义(P<0.05)。星形细胞瘤组中ATRX缺失的患者预后优于野生型ATRX的患者,中位生存时间分别为46、40个月,差异有统计学意义(P<0.05)。少突胶质细胞瘤组中1p/19q联合缺失患者的预后优于1p/19q正常患者,中位生存时间分别为53个月、42个月,差异有统计学意义(P<0.05)。结论ATRX缺失和1p/19q联合缺失可用于鉴别IDH突变型星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤,可作为评价IDH突变型弥漫性较低级别胶质瘤预后的独立因素。联合应用基因变异的分类比单纯组织学分类更准确。

低级别胶质瘤术后癫痫的护理研究进展

癫痫是低级别胶质瘤患者最常见的症状之一,也是常见的术后并发症,是患者预后不良的重要影响因素。临床护士作为患者术后癫痫病程中的重要监管者和治疗者,熟练掌握相应护理策略能够显著改善患者的预后。本文针对低级别胶质瘤患者术后癫痫的护理研究进展进行综述。

靶向与免疫治疗结合在低级别胶质瘤治疗中的潜力

低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG)是一种发生在中枢神经系统的原发性脑肿瘤,其生长速度相对较慢,但由于其潜在的恶化倾向和复发性[1],给患者的长期生存与生活质量带来显著影响。尽管传统治疗方法,包括手术切除、放射治疗和化学治疗,在一定程度上可以控制疾病进展,但其常伴随严重的副作用和有限的长期效果,尤其是在保持患者生活质量方面存在显著不足。因此,寻找更有效、副作用更小的治疗策略成为当前LGG研究的重点。

低级别胶质瘤临床治疗进展

低级别胶质瘤(low-gradeglioma,LGG)是起源于胶质细胞的原发性脑肿瘤,生长缓慢,总体预后较好,但不能治愈,绝大多数仍会复发,甚至进展为高级别胶质瘤(high-gradeglioma,HGG)。LGG治疗方案至今仍存在争议,目前治疗包括手术切除,放疗(radiationtherapy,RT)、化疗(chemicaltreatment),靶向及免疫治疗,但其有效性和安全性有待进一步临床探索。现对LGG的治疗方案包括手术、放疗、化疗、靶向及免疫治疗等方面进行阐述,以便制定个体化的治疗方案,为最大化地延长患者生存时间,改善患者预后提供理论策略。

基于基因注意力和多组学的低级别胶质瘤分类方法

现有对低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG)分子亚型三分类的研究依赖于LGG医学影像数据,数据样本少且难获取导致模型较难学习到LGG分子亚型之间的差异,降低了模型的分类性能。基于此,提出了LGG分子亚型三分类方法MODDA,利用基因注意力网络提取LGG多组学数据的重要特征,使用嵌入网络处理临床数据得到临床数据特征;将临床数据特征与组学数据重要特征进行融合,采用密集深度神经网络进行LGG分子亚型分类。实验结果表明,MODDA的分类性能优于现有LGG分子亚型分类方法,并且在外部验证数据集上也表现出较好的泛化性能。此外,对卡方检验过程中发现的重要基因进行了富集基因本体论(gene ontology,GO)术语和生物学途径分析,有助于LGG的个性化治疗。

低级别胶质瘤术后复发和恶性转化的分子标志物及其预测价值

目的探索低级别胶质瘤(low-grade glioma,LGG)患者术后出现复发及恶性转化(malignant transformation,MT)的危险因素。方法回顾性收集2009年3月至2019年4月接受LGG切除手术及随后进行术后随访的163例患者资料。将术后未出现复发或MT的患者纳入对照组(85例),术后出现复发的患者纳入观察1组(44例),术后出现MT的患者纳入观察2组(34例)。基于3组患者的临床资料,分析患者临床特征,并运用Logistic回归模型和受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线探讨复发和MT的危险因素与预测价值。结果对照组和观察1组患者在术前癫痫发作、术前卡氏(Karnofsky performance status,KPS)评分和手术方式方面均有统计学差异(P<0.05)。对照组和观察2组患者在性别、术前KPS评分、肿瘤大小和手术方式方面均有统计学差异(P<0.05)。对照组和观察1组患者在异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、癌—睾丸抗原OY-TES-1、OY-TES-1 mRNA、肿瘤抑制蛋白p53、鼠双微粒体2(mouse double minute 2,MDM2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)均有统计学差异(P<0.05)。对照组和观察2组患者PCNA、MMP-9、癌—睾丸抗原OY-TES-1、OY-TES-1 mRNA和VEGF均有统计学差异(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示IDH突变、MMP-9和PCNA是LGG复发的独立危险因素(P<0.05),VEGF、MMP-9和PCNA是LGG患者MT的独立危险因素(P<0.05)。PCNA、MMP-9和IDH突变对预测LGG术后复发的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.744、0.790和0.799。PCNA、MMP-9和VEGF对预测LGG术后复发的AUC分别为0.729、0.750和0.900。结论IDH突变、MMP-9和PCNA是LGG复发的独立危险因素,VEGF、MMP-9和PCNA是LGG MT的独立危险因素。这些蛋白在预测LGG术后复发和MT方面具有较高的准确性,可能在LGG的生物学行为和治疗效果中起重要作用,可以作为LGG术后患者的预后评估和个体化治疗的参考指标。

ADC影像组学模型对成人颅内较低级别胶质瘤1p/19q分子特征的预测价值

目的基于术前磁共振表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)图建立预测成人颅内较低级别胶质瘤(lower-grade gliomas,LGG)1p/19q分子特征的影像组学模型并验证模型效能。材料与方法回顾性分析于我院2017年1月至2021年12月之间术后病理证实、磁共振数据完整的LGG(WHO 2~3级)患者146例,其中1p/19q联合缺失(1p/19q co-deleted,1p/19q-Codel)68例,1p/19q未联合缺失(1p/19q non-codeleted,1p/19q-Noncodel)78例。按照7∶3的比例,采用完全随机法分为训练集与验证集。图像分割由一位影像医师使用ITK-SNAP软件独立进行,随后选取30例患者图像在医师间进行分割,用于评估所提取特征的稳定性。感兴趣容积(volume of interest,VOI)定义为液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion-recovery,FLAIR)序列图像中除外明显囊变坏死的异常区域。将FLAIR图像上提取VOI复制至配准后的ADC图上,随后使用Python软件进行影像组学特征提取,并保留稳定性较好的特征进行Z-score标准化。Pearson或Spearman相关性分析以及最小绝对收缩与选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)分析用于特征选择。利用筛选出的组学特征建立影像组学评分(radiomics score,Rad-score)模型,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估Rad-score模型的效能,并在验证集内进行验证。结果146例LGG患者按7∶3的比例随机分为训练集(n=102)和验证集(n=44),两组之间患者的临床特征方面差异无统计学意义(P>0.05)。通过组内和组间一致性分析、Pearson或Spearman相关性分析以及LASSO分析筛选出15个非零系数特征,并构建Rad-score模型。在训练集与验证集内,1p/19q-Codel组与1p/19q-Noncodel组在Rad-score上均存在差异(P<0.001)。同时,Rad-score模型在训练集及验证集中均显示出良好的预测性能,在训练集中ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)值为0.896,准确率85.29%,敏感度87.72%,特异度82.22%;验证集的AUC值0.778,准确率77.27%,敏感度71.43%,特异度82.61%。结论基于术前ADC图建立的影像组学模型可以无创性预测成人颅内LGG的1p/19q分子特征。

王伟民教授与江涛教授主译的《成人弥漫性低级别胶质瘤》已由人民卫生出版社出版发行

广州军区广州总医院神经外科王伟民教授与北京天坛医院神经外科江涛教授主译的《成人弥漫性低级别胶质瘤》,已由人民卫生出版社出版。本书是由国际著名胶质瘤专家,法国蒙彼里埃大学神经外科Huege Duffua教授主编的有关成人弥漫性低级别胶质瘤（diffuse low grade glioma,DLGG）的专著。随着信息技术、分子生物学技术、现代手术和肿瘤治疗学技术的飞速发展,越来越多的证据表明,