两个中国籍先天性眼外肌纤维化家系基因定位与临床分型

目的通过候选基因法对2个中国籍先天性眼外肌纤维化(congenital fibrosis of the extraocular muscles,CFEOM)家系进行致病基因定位及疾病分型。方法对2个CFEOM家系所有成员均采集病史、体格检查、抽取外周静脉血5~8 mL并提取基因组DNA。选择KIF21A第2、8、20、21外显子;PHOX2A/ARIX第1、2、3外显子;TUBB2B第1、2、3、4外显子;TUBB3第1、2、3、4外显子区域进行PCR引物合成并将扩增样品进行纯化测序,结果应用Chromas 2.3及DNAman 7.0软件进行序列比对分析。结果家系1五代中9人患病,均具有典型CFEOM外观特征。致病基因位于KIF21A基因外显子21,2860C>T。家系2四代中4人患病,除1人临床表型不典型外,其他3人都具有典型的CFEOM外观特征。致病基因位于TUBB3基因外显子4,1249G>A。结论运用候选基因法可快捷、有效地确定遗传性疾病家系的致病基因。家系1属于CFEOM 1A型,为常染色体完全外显的显性遗传;家系2属于CFEOM 3A型,为常染色体不完全外显的显性遗传。

KIF21A基因的p.Arg954Trp突变引起中国人先天性眼外肌纤维化(英文)

一型先天性眼外肌纤维化(Congenitalfibrosisoftheextraocularmuscles,CFEOM)是一种罕见的常染色体显性遗传的眼肌疾病,临床上主要表现为动眼神经缺陷而引起的斜视。本研究鉴定了具有四代病人的一个呈常染色体显性遗传的CFEOM1家系,连锁分析表明致病基因与染色体12q处的微卫星标记D12S85紧密连锁,最大LOD值为2.1。对D12S85附近的CFEOM1基因KIF21A进行突变检测,在KIF21A基因第21个外显子发现有一C→T的碱基替换,该变化引起KIF21A基因的第954位密码子由精氨酸突变为色氨酸,SSCP结果表明该家系中的所有患者都具有这一突变,而在家系中的所有正常人以及150个正常汉人对照中则不能检测到这一改变。我们的研究表明,KIF21A的p.Arg954Trp突变是引起这一先天性眼外肌纤维化家系病人患病的致病原因。

先天性眼外肌纤维化综合征的研究进展

先天性眼外肌纤维化综合征(CFEOM)是一种常染色体遗传的先天性的外肌功能障碍的非共同性斜视,临床上甚为罕见,表现为非进行性限制性眼外肌麻痹、上睑下垂,牵拉实验阳性,其病因及表现复杂多样,本文就最近国内及国际上对不同类型的CFEOM的神经影像学和分子遗传学研究进展进行综述。

先天性广泛眼外肌纤维化综合征一家系临床表型及基因连锁定位分析

目的 分析一个先天性广泛眼外肌纤维化综合征 (CFEOM)家系的临床表型 ,并通过连锁分析方法来定位该家系的致病基因。方法 对家系中的所有患者进行临床检查。根据目前已知的两种常染色体显性遗传类型的CFEOM的遗传学位点 12p11 2 q12 (FEOM1)和 16q2 4(FEOM3 )选取微卫星进行连锁分析研究。结果 家系中 4名患者具有典型的CFEOM表现。连锁分析显示 ,微卫星D12S5 9、D12S10 48、D12S164 8在所有患者中与疾病呈现共分离现象 ,其中D12S10 48最大Lod值为 1 91,而在微卫星D12S61和D12S10 90处出现重组 ,表明该家系的致病基因位于这两个微卫星之间。结论 此家系属常染色体显性遗传的CFEOM 1型 ,其致病基因定位于 12p11 2 q12的D12S61和D12S10

先天性眼外肌纤维化一家系致病基因的连锁分析

目的分析一个中国人先天性眼外肌纤维化(congenital fibrosis of extraocularmuscles,CFEOM)家系的临床表型,并通过基因连锁分析的方法对该家系的致病基因进行定位研究。方法收集一个CFEOM家系,对家系所有成员进行详细的临床检查。确定其临床表型及遗传方式后,在位于11号染色体的已知CFEOM基因附近选取微卫星标记物进行连锁分析。运用MILINK软件计算最大优势对数LOD值。结果该家系的遗传方式为常染色体隐性遗传,家系中的5例患者均表现为典型的眼外肌纤维化特征。与该家系连锁的染色体微卫星标记物为D11S4151和D11S1320,其最大的LOD值为1.21。结论此家系为常染色体隐性遗传型CFEOM2型,其致病基因位于11号染色体的D11S4151和D11S1320之间,位于该区间内的已知基因PHOX2A/ARIX的突变可能是导致该家系致病的分子基础。

一个先天性眼外肌纤维化综合征家系的影像特征分析

目的:研究一个先天性眼外肌纤维化综合征(CFEOM)家系,发病者眼外肌及眼运动神经的影像学特征,初步探索该病发病机制,为其治疗提供理论基础。方法:对一个常染色体显性遗传病CFEOM1家系,三代3例患者进行高分辨率MRI扫描,随机抽取12个正常人作为对照组,扫描方法:眼眶部行3mm层厚、T1加权MRI扫描;颅内行1mm层厚、3DFIESTA扫描。比较两组眼外肌以及眼运动神经的变化。结果:发病者5条眼外肌体积较正常对照组小,尤以上直肌明显,差异有统计学意义(P<0.05);眼运动神经(动眼神经、外展神经)的颅内段截面积较正常对照组小,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:CFEOM病患者各条眼外肌较正常人萎缩,颅内眼运动神经有发育不良。提示该病可能为眼运动神经核发育不良引起。

一例先天性眼外肌纤维化患儿TUBB3基因的变异分析

目的:对1例先天性眼外肌纤维化患儿的TUBB3基因突变进行分析,寻找其病因。方法:对患儿进行高分辨率高通量的全基因组芯片CNV分析及医学全外显子基因检测,并行Sanger测序验证。结果:未发现疾病相关CNV区域。医学全外显子基因检测出患儿TUBB3基因的c.904G>T(p.Ala302Ser)杂合突变,该突变点在HGMD数据库未见报道,ACMG指南将其判定为致病性变异。Sanger测序验证结果显示患儿父母双方均未检出该变异。结论:TUBB3基因c.904G>T(p.Ala302Ser)杂合突变可能是该患儿的致病原因。

先天性眼外肌纤维化1例报告

患者，女，12岁。因自出生起双眼睁不大、眼位歪斜，于2010年7月21日就诊于第三军医大学西南医院眼科。患者自出生起，家长即发现其双眼睁不大，眼位歪斜，无晨轻暮重，无进行性加重。家族中母亲及姐姐有相同病史。全身检查未见异常。眼部检查：代偿头位，头向左倾，面向左转，下颌上抬。

先天性广泛性眼外肌纤维化综合征

先天性广泛性眼外肌纤维化(CFEOM)是一种罕见的常染色体遗传病,其临床表现各异,遗传方式不一,至今病因尚不完全清楚。目前从临床病理学及分子遗传学领域对CFEOM的发病机制进行了一些深入研究,发现该病是一种神经源性疾病,继发眼外肌组织被致密纤维组织代替。并发现3个遗传位点和1个致病基因。本文针对CFEOM的临床表型、发病机制及治疗的研究进行文献综述。

基于MRI的眼运动神经和眼外肌影像学改变:KIF21A基因突变的先天性眼外肌纤维化

目的:利用高分辨MRI观察KIF21A基因突变的先天性眼外肌纤维化Ⅰ型的眼运动神经和眼外肌的影像特征。方法:对11例KIF21A基因R954W突变的先天性眼外肌纤维化综合征Ⅰ型患者行MRI扫描。眼外肌和眼运动神经的眶内段采用二元-相位线圈,2-mm层厚T1加权像扫描;眼运动神经的脑池段采用头线圈,0.6-mm层厚3D-FIESTA序列扫描。结果:先天性眼外肌纤维化Ⅰ型患者的动眼神经、外展神经及滑车神经的眶内段和脑池段都表现出不同程度的发育不良,其中8例的眶内段见可疑由动眼神经向外直肌发出的异常神经支配。全部患者双侧六条眼外肌不同程度的萎缩,以上直肌和提上睑肌最为严重。结论:高分辨MRI显示KIF21A基因突变的先天性眼外肌纤维化Ⅰ型患者眼运动神经和眼外肌及‘Pulley'结构发育不良,提示先天性眼外肌纤维化的原发病变是运动神经发育缺陷。

一个先天性眼外肌纤维化综合征家系的致病基因定位研究

目的:对一个常染色体显性遗传的先天性眼外肌纤维化(CFEOM)家系进行临床表型与突变基因研究。方法:纳入家系成员为研究对象:知情同意后进行眼科临床检查和采集外周血,提取DNA;根据已知遗传学突变位点,进行直接测序分析。结果:该CFEOM综合征家系为三代遗传,患病者8名,临床表型典型(1型)。基因直接测序及验证位点结果提示该家系的患者DNA中神经驱动蛋白家族(KIF)21A基因外显子20上存在一个杂合突变位点(c.2840T>C;p.M947T)与发病相关;该突变均出现于患者基因中,而未患病者无,证实其与疾病共分离。结论:成功定位一个CFEOM 1型家系的致病基因为KIF21A基因外显子20上的一个杂合突变。

一汉族先天性眼外肌纤维化家系KIF21A基因检测和影像分析

目的:收集一汉族先天性眼外肌纤维化1型家系,分析临床及影像学特征,明确眼外肌病理改变,检测该家系致病突变基因并讨论遗传学基础。方法:对所有参与研究的家系成员进行详细眼科检查、眼眶及颅神经高分辨核磁共振成像(mag-netic resonance imaging,MRI)检查,通过眼外肌组织切片Masson染色明确眼外肌病理改变,利用Sanger直接测序技术对该家系行KIF21A基因全部外显子及剪接位点区域测序,获取候选突变并分析。结果:该家系为3代先天性眼外肌纤维化1型家系,家系中患者临床表现为双眼中至重度上睑下垂,眼球垂直运动完全受限,水平运动不同程度部分受限。眼眶MRI示患者双侧上直肌提上睑肌复合体发育不良,左眼内、外直肌萎缩,多支眼外肌纤维化样改变。颅神经MRI示患者双侧动眼神经纤细,左侧外展神经缺如。眼外肌Masson染色示蓝染胶原纤维取代红染肌纤维,眼外肌发生纤维化样改变。Sanger直接测序获得致病突变KIF21A c.2860C>T(p.R954W),该杂合错义突变在该家系中呈共分离。结论:KIF21A c.2860C>T(p.R954W)是该家系的致病突变,这一突变会造成较为少见的单侧外展神经缺如的表型。应用高分辨MRI检查有助于了解眼外肌纤维化患者特异性颅神经和眼外肌改变协助临床诊断和处理。

先天性臀肌纤维化与注射性臀肌筋膜挛缩症的临床鉴别诊断与命名

本文分析了近２０年来收治的“臀肌挛缩症”后认为，先天性臀肌纤维化（或臀肌挛缩症）与注射性臀肌筋膜挛缩症在病史、临床表现、手术所见和手术方法及病理镜检上均有明显不同．先天性臀肌纤维化：婴儿期运动发育迟缓；几乎无肌肉注射史；髋外展外旋严重，跑步易跌倒；局部扪到块状挛缩；术中见病变累及范围广，臀大、中、小肌呈肌腱束条样扇形排列；镜下见肌细胞萎缩轻度变性，有正常血供的致密纤维组织细胞，胞核变长，胞浆轻度玻璃样变．注射性臀肌筋膜挛缩症：运动发育史正常；有长期反复肌注史；髋外展外放较轻；局部扪到索条状物；术中见病变范围小，呈疤痕索条改变；病检所见为严重的肌肉变性失去正常形态，是广泛玻璃样变．结果：先天性者，需广泛切除剥离病变方能达到松解目的，远期矫正程度稍差；注射性者，手术松解满意，远期效果较佳。本文还就命名问题结合文献提出自己的看法。

先天性眼外肌纤维化ARIX基因多态性研究

目的分析两个先天性眼外肌纤维化(congenital fibrosis of theextraocular mus-cles,CFEOM)家系的临床表型,探讨家系ARIX基因多态性及其意义。方法对两个CFEOM家系中所有成员共13人进行详细的临床检查,确定患者和正常人。提取DNA,进行PCR扩增,扩增产物进行纯化、DNA测序鉴定,测序结果与GenBank中人ARIX基因序列进行同源性比较。结果两个家系的遗传方式均是常染色体隐性遗传,两个家系中共8例患者均表现为典型的CFEOM特征。家系Ⅰ中3例患者均在ARIX基因外显子1出现同义突变156C>T,在外显子2出现116G>A,也为同义突变;家系Ⅱ中5例患者在ARIX基因外显子2发生两处突变,即21G>A和116G>A,其中116G>A为同义突变;两家系中正常人均无上述改变。结论此两家系均属于CFEOM2型,ARIX基因突变可能是导致该两家系致病的分子基础。

先天性眼外肌纤维化综合征1例报告并文献复习

先天性眼外肌纤维化综合征是一种常染色体遗传的先天性的外肌功能障碍的非共同性斜视,临床上非常少见。本文通过分析我院收治的1例先天性眼外肌纤维化综合征患者病例报告,并结合相关文献,探讨了先天性眼外肌纤维化综合征的临床特点、治疗策略及护理措施等,以期为先天性眼外肌纤维化综合征临床诊断提供思路,增加临床工作者对先天性眼外肌纤维化综合征的认识。

先天性脑神经异常支配眼病的分子遗传学与神经科学研究进展

先天性脑神经异常支配眼病(CCDDs)为一组先天性、非进行性一条或多条脑神经发育异常或缺失,从而导致的原发或继发脑神经异常支配眼外肌的斜视综合征,可散发或家族遗传,可伴有全身系统异常。近年来随着神经病理学、神经影像学、遗传学的研究进展,不仅明确了CCDDs的病因是神经源性的眼球运动障碍,也发现了CCDDs的致病基因,包括SALL4、HOXA1、KIF21A、PHOX2A、TUBB3及HOXB1等。针对基因突变影响大脑神经发育从而进一步导致先天性脑神经支配异常性病变发生这一问题,文章回顾了近年国内外相关文献,就已知的CCDDs的分子遗传学和神经科学研究进展作一综述,以期为CCDDs的临床和基础研究提供参考。

先天性颅神经异常支配眼病研究进展

先天性颅神经异常支配眼病(concept of congenital cranial dysinnervation disorders,CCDD)为先天性、非进行性的颅神经肌肉疾病,其病因为一条或多条颅神经发育异常或完全缺如,从而引起肌肉的异常支配。这类疾病包括先天性眼外肌纤维化、Duane眼球后退综合征、Mbius综合征等。患者常表现为垂直眼球运动异常、水平眼球运动异常或面肌麻痹。许多CCDD是遗传性的,分子遗传学研究已经发现了多个遗传位点和致病基因,如FEOM1、KIF21A、ARIX、TUBB3。本文对近年来不同类型CCDD的临床表现以及分子遗传学的研究进展进行了综述。

一个先天性眼外肌纤维化2型家系PHOX2A基因的突变分析

目的对1个汉族先天性眼外肌纤维化2型（congenital fibrosis of extraocular muscles type2，CFEOM2）家系进行连锁分析和突变筛查，以确定该家系的致病基因。方法收集该家系2代中的5例患者以及7名正常成员。进行详细的眼科检查，并提取外周血基因组DNA。选用ABIPRISM LinkageMapping Set-MD10染色体标记物对已知基因PHOX2A（又名ARIX基因）侧翼位点D11S4151和D11S1320进行扫描。确定连锁之后，对候选基因PHOX2A的外显子进行直接测序。结果在该家系中，D11S4151和D11S1320微卫星标记物与PHOX2A基因存在连锁。测序结果显示，PHOX2A基因第2外显子存在227T→G突变，导致N76K氨基酸替换。该突变位于PHOX2A基因高度保守区域，导致编码蛋白的结构发生明显变化。突变蛋白由于磷酸化识别位点改变而影响了自身的磷酸化。结论PHOX2A基因227T→G突变是该家系眼外肌纤维化发病的分子基础。

先天性眼外肌纤维化综合征的临床分析

目的探讨先天性眼外肌纤维化综合征(CFEOM)患病家系及散发病例的临床表现和诊断方法。方法回顾性总结和分析6个CFEOM患病家系和7例散发病例的临床特征,包括遗传学特征、性别、初诊年龄、临床表现、上睑下垂特征、异常神经支配情况。结果6个患病家系均具有常染色体显性遗传特征,均为广泛纤维化综合征,下直肌受累最明显,除1例患者单眼受累外,其他患者均为双眼受累;患病家系中受检患者29例,2例无上睑下垂,7例无异常神经支配症状。在7例散发患者中,男女比例为2∶5,3例为单眼受累;固定性内斜视3例,合并下直肌纤维化的广泛纤维化综合征3例,合并上直肌纤维化的广泛纤维化综合征1例;1例为单眼上睑下垂,4例无眼睑下垂症状;2例合并异常神经支配症状。结论CFEOM患者在临床少见,且临床表现复杂多样,充分重视和掌握临床特征并结合遗传基因分析是临床进行正确诊断的基础。目前的分类方法尚不完善,需对其发病机制进行更为深入的研究。

先天性眼外肌纤维化综合征I型一家系KIF21A基因突变分析

目的研究一个先天性眼外肌纤维化综合征I型（congenital fibrosis of the extraocular muscles typel，CFEOM1）家系KIF21A基因第20、21外显子突变与疾病的关系。方法收集CFEOM1一家系共计8个成员，采用测序和等位基因特异性PCR（allele—specific PCR，AS-PCR）方法分别对先证者及家系成员KIF21A第20、21外显子热点突变c．2860C〉T进行分析。选择KIF21A基因两侧4个STR位点（D12S1668、D12S2194、D12S331和D12S1048）进行单倍型分析。结果先证者和其他两例患者均存在KIF21A c．2860C〉T突变，家系中表型正常的成员均未检出该突变。单倍型分析结果显示该家系突变来源于母源性生殖腺嵌合体。结论KIF21A基因突变c．2860C〉T是该CFEOM1家系的致病突变。