先天性肾上腺发育不良症基因-1对垂体瘤细胞自噬和增殖的调控作用

目的:探讨先天性肾上腺发育不良症基因-1(DAX-1)对垂体瘤(MMQ)细胞自噬和增殖的作用。方法:利用基因芯片技术筛选垂体瘤与正常垂体之间的差异基因群,并通过PubMed数据库基因组分析侵袭性垂体瘤和非侵袭性垂体瘤之间DAX-1的表达差异;将siRNA转染至MMQ细胞敲低DAX-1的表达(DAX-1 KD组),DAX-1过表达质粒转染至MMQ细胞提高DAX-1的表达(DAX-1 OE组),正常对照组(NC组),采用CCK-8和平板克隆实验检测DAX-1对MMQ细胞增殖的影响;通过实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测自噬相关基因ATG5、ATG7和ATG12的表达;通过蛋白质印迹(Western blot)法和免疫荧光法检测DAX-1对自噬标记蛋白LC3的表达影响,通过裸鼠移植瘤实验观察敲减DAX-1对MMQ细胞生长和自噬的影响。结果:基因芯片结果提示,和正常垂体组比,垂体肿瘤中DAX-1基因表达显著下调,并且DAX-1在侵袭性垂体瘤中比非侵袭性垂体瘤表达低(P<0.05);与NC组MMQ细胞比,DAX-1 KD组MMQ细胞增殖水平升高,而DAX-1 OE组MMQ细胞增殖受抑且卡麦角林和溴隐亭的药物敏感性增高(均P<0.05);与NC组MMQ细胞比,DAX-1 KD组MMQ细胞自噬水平降低(P<0.05);裸鼠移植瘤实验显示,与NC组MMQ细胞移植瘤比,DAX-1 KD组移植肿瘤生长速度更快(P<0.05)。结论:DAX-1在垂体瘤中表达降低,且DAX-1表达降低后促进垂体瘤发展,DAX-1可能是垂体瘤治疗的潜在靶点。

CYP17A1基因突变致先天性肾上腺皮质增生症一例报道并文献复习

17α-羟化酶缺乏症(17-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症(CAH)中的一种罕见类型,约占CAH的1%,其患病率为1∶50000。本文报道了1例疑似17-OHD患者,通过外显子测序鉴定了1个类固醇生成酶基因CYP17A1的基因突变,结合临床表现、体格检查、肾上腺和性腺功能检查等,最终将其明确诊断为CAH并给予规范治疗。故结合该病例,本文回顾总结了17-OHD的鉴别和诊断,以期提高临床对该病的认识,促进临床对17-OHD的规范诊治,为17-OHD的诊断和治疗提供更多的参考资料。

DAX-1基因突变导致先天性肾上腺发育不良症1例

患者赵某某,男,19岁,"因口唇皮肤发黑9年,睾丸发育迟缓6年"于2010年7月收入我科。患者2000年无诱因出现口唇皮肤发黑,伴乏力,纳差,于2001年3月收住我院儿科。经头颅垂体MRI,动态ACTH、CORT,甲功、性激素等检查,确诊为"慢性肾上腺皮质功能减退症"予"强的松7.5mg/d口服",2003年因感乏力再次到我院儿科就诊。

2个先天性肾上腺发育不良家系中DAX-1基因的新突变

目的:探讨2个X-连锁先天性肾上腺发育不良家系的临床特征,检测患者及其家属中是否存在DAX-1基因突变。方法:对2个家系中4例患者分别进行相关医学检查获取临床资料,并取得所有患者及其家系成员的外周血标本;提取全血基因组DNA,PCR扩增DAX-1基因的2个外显子,包括外显子和内含子边界,扩增产物经纯化后直接测序进行基因检测。测序结果在核苷酸序列数据库进行比较分析。结果:1个家系中的3例患者(均为青春期前发病)DAX-1基因第1外显子处均存在119-120insT半合子移码突变,家系中有2例女性为此突变的杂合子;另1个家系中的1例患者(青春期发病)DAX-1基因第1外显子处存在993delC半合子移码突变,家系中有3例女性为此突变的杂合子。结论:在2个中国先天性肾上腺发育不良家系中发现DAX-1新的移码突变119-120insT和993delC。

DAX-1基因突变导致先天性肾上腺发育不良的临床分析

目的分析X连锁先天性肾上腺发育不良的临床表现和分子水平改变情况,讨论基因突变和临床表型变化的关系及可能机制。方法搜集先证者和家系成员的临床资料,明确诊断先证者的疾病名称;根据病史绘制系谱图分析遗传方式,运用二代测序方法检测基因突变。结合先证者的临床表现和体内激素分泌的结果,给予药物治疗后连续观察3个月先证者的临床表现、体内激素水平的变化及影像学的改变。结果先证者确诊为X连锁先天性肾上腺发育不良,此家系为常染色体隐性遗传,通过基因测序发现DAX-1基因新的突变位点(c.214G>C)。经过3个月的糖皮质激素和盐皮质激素治疗后,观察该患者对应的临床表现、生化指标和激素指标等均明显转好,趋于康复水平。结论新的DAX-1基因突变位点c.214G>C可造成X连锁先天性肾上腺发育不良,通过药物治疗可缓解患者临床症状。

DAX-1基因突变致先天性肾上腺发育不良及低促性腺激素性腺功能减退症1例

先天性肾上腺发育不良是编码核受体蛋白的基因DAX-1(也称NR0B1基因)突变或缺失所致的一种罕见的与肾上腺皮质发育有关的遗传性疾病,以X染色体隐性方式遗传,女性携带致病基因,男性发病。先天性肾上腺发育不良临床表现复杂,极易误诊或漏诊。为提高临床医生对该病的认识,本文报道1例DAX-1基因突变致先天性肾上腺发育不良及低促性腺激素性腺功能减退症病例,并结合文献进行分析。1病历摘要患者男,17岁,学生,汉族。

NR0B1基因新突变致先天性肾上腺发育不良1例

浙江大学医学院附属儿童医院于2019年7月收治NR0B1基因新突变致先天性肾上腺发育不良1例。该患儿既往诊断为先天性肾上腺皮质增生症,予以口服氢化可的松治疗,失盐症状好转。之后发现患儿生长缓慢,性发育落后,14岁2个月时就诊,内分泌激素检测提示性发育落后,基因检测发现NR0B1基因第1外显子上存在c.864dupC(p.N289Qfs*10)半合子突变,该突变为移码突变,使得第289位上天冬酰胺(N)突变为谷氨酰胺(Q),随后的10位变为终止氨基酸,导致多肽链提前终止,蛋白功能受损,为新发突变。结合临床资料和基因检测结果,修正诊断为先天性肾上腺发育不良。

1例先天性肾上腺发育不良的诊断

目的探讨先天性肾上腺发育不良(AHC)的有效诊断方法。方法对1例确诊AHC患儿的临床资料及基因检测结果进行分析。结果该患儿婴儿期曾出现皮肤色素沉着、高钾血症、低钠血症、休克,诊断为先天性肾上腺皮质增生症,口服氢化可的松、氟氢可的松治疗,病情好转。之后患儿出现生长迟缓,6岁8个月时就诊,查血清17-羟孕酮0.261 ng/mL、促肾上腺皮质激素释放激素(ACTH)161.7 pg/mL、皮质醇8.708 ng/mL、睾酮<0.025ng/mL、孕酮<0.030 ng/mL,电解质、血气分析均无异常发现,CT检查双侧肾上腺区未见明显占位,X线检测骨龄相当于7岁。基因检测结果显示患儿NR0B1基因1号外显子和2号外显子区域存在大片段缺失,确诊为AHC。结论AHC临床表现复杂,对有皮肤色素沉着、严重高血钾、低血钠、血清ACTH水平明显升高的患儿应排除AHC,NR0B1基因检测是诊断AHC的可靠手段。

NR0B1基因突变致X连锁先天性肾上腺发育不良2例临床分析及文献复习

NR0B1基因(nuclear receptor subfamily 0,group B,member 1,gene,NROB1),又称剂量敏感的性别反转先天性肾上腺发育不良基因1(dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia critical region on chromosome X gene 1,DAX-1),存在于垂体分泌促性腺激素的细胞和下丘脑腹内侧核,表达于合成类固醇激素的内分泌器官,对肾上腺和性腺发育、分化,激素的合成与分泌起着关键性作用[1]。

先天性肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能不全患者的临床及分子遗传学研究

目的探讨1例X连锁的先天性肾上腺发育不良(AHC)伴低促性腺激素性性功能不全患者的临床表现及其分子生物学基础。方法详细收集患者的临床资料、生化检查及影像学检查结果,抽取外周静脉血,提取基因组DNA,聚合酶链反应(PCR)扩增DAX-1基因的2个外显子及其与内含子的边界,测序确定突变情况。结果患者临床表现、实验室检查和影像学检查符合AHC诊断。基因突变分析显示,患者的DAX-1基因第一外显子发生插入突变,为c.990insG,造成第331位氨基酸由天门冬酰胺改变为谷氨酰胺及此后的氨基酸移码突变,并在57个氨基酸之后提前终止(p.Asn331GlnfsX58)。结论通过DAX-1基因突变分析,从分子遗传学方面证实患者的诊断。临床上存在低促性腺激素性性腺功能不全(HH)和(或)原发性肾上腺皮质功能不全表现的患者应该考虑到该疾病可能,基因分析有助于确诊。

17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷症致先天性肾上腺皮质增生病例分析

目的:分析同一家系共患17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷症(17α-hydroxylation/17,20-lyase deficiency,17OHD)两“姐妹”的临床表现和家系分析,并结合国内外文献报道总结该病的特点,以提高临床医生对其认识。方法:分析两例17OHD“姐妹”的临床表现、实验室和影像学检查结果,采集患者及其父母亲外周血,进行染色体核型分析和CYP17A1基因序列分析,使用Sanger测序法进行一代验证和家系验证。结果:两“姐妹”的临床表现各异。先证者(染色体核型为“46XY”)表现为难以控制的高血压、低血钾,伴有第二性征发育异常;先证者姐姐(染色体核型为“46 XX”)则以“月经紊乱”为首发症状,随着病程进展才逐渐出现轻度血压增高。实验室检查显示两者ACTH、孕酮水平均增高,醛固酮水平正常。两“姐妹”CYP17A1基因第8外显子均存在c.1283C>T(p.Pro428Leu)纯合突变,导致第428位脯氨酸变异为亮氨酸。结论:17OHD患者临床表现复杂,对疑似患者尽早行基因检测以明确诊断。

先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症1例临床及基因分析

目的分析1例先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症患儿的临床和SLC5A1基因突变特点。方法收集2016年11月诊治的1例先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症患儿的临床资料,应用家系单基因病全外显子组测序分析方法进行SLC5A1基因突变检测。结果男性患儿,生后第3天开始出现腹泻,黄色稀水样便,伴发热,无寒战;多次电解质检查提示血钠明显升高,最高162 mmol/L。全基因外显子检查发现SLC5A1基因2个与葡萄糖-半乳糖吸收不良症(OMIM:606824)相关性较高的变异,c. 406(外显子5) delT、c. 92 T>A(外显子1),患儿父母亲表型均正常,母亲c. 92 T>A杂合。行葡萄糖、果糖激发试验,提示糖吸收不良,确诊葡萄糖-半乳糖吸收不良症。10月龄予去碳水化合物液态奶及果糖喂养,半天后患儿大便即转成形便,随访情况良好。结论先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良症是临床罕见的常染色体隐性遗传性疾病,出生早期出现持续水样腹泻,基因分析可明确诊断。早期诊断及去碳水化合物液态奶及果糖喂养对预后至关重要。

X—连锁肾上腺先天性发育不良与DAX—1

X-连锁骨上腺先天性发育不良（X-linked adreal hypoplasia congenita,AHC)(OMIM,300200)是孤核受体，即DAx-1突变导致的严重危害健康的疾病。现巳发现Dax-1有50侠种突变型Dax1。Dax1在肾上腺及下丘脑-垂体-性腺轴均有表达。因此，婴儿期及儿童发病表现为原发性肾上腺皮质功能低下，青春发育阶段出现低促性腺激素性性功能减退（hypogolladotropic by pogonadism,HHG)。这种HHG还可以有下丘脑垂体其它功能障碍。GnH对GnRH刺激反应往往较差。在Ahch(Dax1)基因敲除小鼠有生精功能障碍。在人类Dax1缺陷可影响Sertoli细胞功能。本文主要讨论X连锁AHC的临床表现，并阐述Dax1的结构、在AHC/HHG中的病理生理作用。最后，就本病的检测及治疗进行探讨。学习目的：1.认识Dax1基因突变与AHC及HHG的关系。2.复习X连锁AHC的典型及不典型性临床表现。3.了解如何对Dax1患者家属进行筛查。

以外周性性早熟为主要临床表现的先天性肾上腺皮质增生症一家系的临床分析与基因诊断

目的分析1例罕见的21-羟化酶基因缺陷所致的先天性肾上腺皮质增生症患儿合并外周性性早熟的临床表现及诊断流程,为该病的诊断、鉴别诊断和精准治疗提供参考。方法以2020年1例因“阴茎显著增长伴生长速率加速5年,面部痤疮半年”在儿童遗传代谢与内分泌科就诊的男性患儿为研究对象,患儿5岁8个月,对其临床表型、病因学进行分析。结果患儿血清雄激素、促黄体生成素和17-羟孕酮异常升高。新一代基因测序发现CYP21A2基因复合杂合突变:c.518T>A(p.I173N)和c.740delA(p.E247Gfs*11),分别遗传自患儿父亲和母亲,其中c.740delA(p.E247Gfs*11)为新突变。患儿确诊为21-羟化酶基因缺陷所致的先天性肾上腺皮质增生症。患儿经积极治疗,效果良好。结论该患儿以阴毛早现、阴茎增大、生长加速、骨龄发育提前等为表现,病情和临床表现复杂多样,诊断困难,最终通过基因检测得以确诊。临床上遇到具有上述临床表现却不能以常规性早熟解释的患儿,需要考虑21-羟化酶缺陷症可能。

NR0B1(DAX-1)基因新发突变致X-连锁先天性肾上腺发育不良1例

X-连锁先天性肾上腺发育不良(AHC)是一种罕见的先天疾病,主要表现为失盐的肾上腺皮质功能不全、低促性腺激素型性腺功能减退(HH)以及不育。本文报道1例临床主要表现为HH的迟发AHC病例,患者为青年男性,以第二性征发育不全为主要表现,性激素检测提示HH,促性腺激素释放激素兴奋试验无反应,促肾上腺皮质激素升高,皮质醇基本正常。进一步行全外显子测序检测提示患者NR0B1(DAX-1)基因第二外显子有1个新的错义突变:c.1352(exon2)C>T。构建突变的NB0R1基因转录因子表达质粒并与包含黄体生成素β亚基(LHβ)基因启动子的质粒共转染COS7细胞株,行双荧光素酶检测,最终证实该突变能造成NR0B1功能的部分缺失。

DAX-1基因缺陷所致两例先天性肾上腺发育不良症

病例摘要 病例1：患者社会表型为男性，18岁，学生。因“皮肤黏膜色素沉着10年，青春期发育延迟5年”于2006年7月18日入院。患者于10年前外伤后出现呕吐乏力等不适，并发现皮肤、口腔黏膜发黑，伴抽搐。入当地医院后检查确诊为“Addison病，伴肾上腺危象”。给予氢化可的松治疗后好转。曾自行停药后再次出现上述现象，遂规律服用，剂量为30～40mg／d。平常易疲劳，食欲差。感染时症状加重。

NROB1基因新突变所致先天性肾上腺发育不良患儿以中枢性性早熟发病

目的：分析1例以中枢性性早熟（CPP）发病的 NROB1基因新突变患儿的临床和分子改变,探讨 NROB1对下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）调控的意义。方法总结病例的临床特征和基因直接测序。结果11月龄男性患儿,4月龄起阴毛萌生、阴茎/睾丸渐进增大伴勃起；生后无肾上腺皮质功能减退表现。诊断为先天性肾上腺发育不良（AHC）并 CPP。测序显示 NROB1基因外显子1（913C＞T）突变。结论NROB1基因突变可能使得 AHC 患儿发生 CPP,确切机制需进一步研究。

DAX-1基因突变致先天性肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能减退的诊疗进展

随着当前医学诊疗技术的提高,越来越多的肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能减退患者被查明病因,其中DAX-1（ dosage-sensitive sex-reversal, Adrenal hypoplasia congenita, on the X-chromo-some, gene 1）基因突变是最重要的病因之一。患者常出现失盐、脱水、恶心、呕吐、男性性腺发育异常等肾上腺功能减退症状,该病能通过血生化和激素水平检测、影像学及基因测序进行诊断,予以糖皮质激素、盐皮质激素和男性性激素治疗。本文将对DAX-1基因突变所致的先天性肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能减退的诊断、治疗作一系统的综述。

七例X连锁先天性肾上腺发育不良患儿的临床及NROB1基因突变分析

目的 总结X连锁先天性肾上腺发育不良(X-linked adrenal hypoplasia congenita,XL-AHC)患儿的临床、NR0B1基因突变及家系特点.方法 收集7例XL-AHC患儿的临床资料;采用二代测序技术对患儿肾上腺相关基因外显子进行检测,对检出NR0B1基因突变的患儿及其父母、部分其他家庭成员采用Sanger测序验证,进行家系分析.结果 5例于新生儿期发病,2例在2岁发病,均以肾上腺皮质功能不全为首发症状;3例患儿(42.9%)存在身材矮小,1例生长迟缓(14.3%);7例患儿中有6例(85.7%)突变发生在第1外显子,1例(14.3%)发生在第2外显子;7例突变包含移码变异4例(57.1%),无义突变2例(28.6%),错义变异1例(14.3%);已报道致病突变2例,未报道新的变异5例;6例患儿突变为母系遗传,1例为自发变异;3例患儿有舅舅不明原因夭折史,2例患儿母亲有不明原因自然流产史,其中1例哥哥有不明原因夭折史.结论 男性原发性肾上腺功能不全患儿应常规行NR0B1基因检测,尤其是有家族史者;NR0B1基因突变多发生于第1外显子,以移码突变为主;所有XL-AHC患儿随访过程中应密切观察发育情况.

NROB1基因新突变致先天性肾上腺发育不良1例及文献复习

目的分析先天性肾上腺发育不良(AHC)患儿的临床特征,并对新发基因突变进行报告。方法收集郑州大学附属儿童医院2015年12月收治的1例AHC患儿的临床资料,提取基因组脱氧核糖核酸(DNA),并进行二代测序,对筛选的可能有害基因进行Sanger测序验证。结果该患儿新生儿期起病,表现为食欲差、体重下降、精神萎靡、皮肤色素沉着,生化显示低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒,促肾上腺皮质激素(ACTH)明显升高;基因检测发现NR0B1基因c.114_126delCGAACAGCCCCAG(p.W39Afs*42)半合子突变,该突变为移码突变,使得第39位上赖氨酸(W)突变为苏氨酸(A),在随后的42位变为终止氨基酸,使多肽链提前终止,导致其蛋白功能受损,为新发致病性突变。结论 AHC临床容易误诊,基因检测为AHC c.114_126delCGAACAGCCCCAG半合子突变为新发致病性突变。