基于片段的先导化合物发现中的核磁应用

基于片段的药物筛选与设计在过去10年开始出现并获得了重要的应用,数十种基于片段的药物已经进入临床测试期.源于靶标蛋白和小分子片段本质上的弱相互作用,现代核磁技术在其中发挥着无可替代的作用.该文简略介绍了核磁片段筛选的基本流程和重要概念,包括靶标蛋白的选择、片段库的设计、质量控制和重要的核磁筛选技术.在后续的基于片段的先导化合物发现阶段,阐述了核磁新技术的基本理论框架,包括化学位移扰动、分子间NOE、残留偶极耦合和顺磁标记等方法,以及这些新技术在靶标/配基复合体结构研究中的实际应用,穿插演示了片段组装的基本思路和成功案例.

新型吡唑乙酰胺类琥珀酸脱氢酶抑制剂的设计、合成及抑菌活性

为开发出新型杀菌剂候选分子,通过柔性改造吡唑甲酰胺杀菌剂结构中的二元酰胺键得到了一系列潜在靶向真菌琥珀酸脱氢酶(SDH)的新型吡唑乙酰胺分子.借助菌丝生长速率法发现了其中具有广谱抑菌特性的二苯醚联吡唑乙酰胺分子(6l),其在药剂质量浓度为50μg/mL时对水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌和草莓灰霉病菌的抑制效果均优于对照药剂噁霉灵.化合物6l对水稻纹枯病菌的半最大效应浓度(EC_(50)值)为19.92μg/mL,抑菌活性明显优于对照药剂噁霉灵和氟吡菌酰胺(EC_(50)分别为76.74和40.36μg/mL).SDH酶活力测试结果表明,真菌体内的SDH是化合物6l抑制水稻纹枯病菌生长的潜在作用靶标.分子对接研究结果显示,化合物6l分子结构中的二苯醚单元能以多种方式与靶标口袋的关键残基结合,对分子发挥抑菌活性起到了关键作用.研究结果表明,二苯醚联吡唑乙酰胺分子对植物病原真菌具有较显著的抑制作用,在其结构基础上进行深度的优化和改造有望得到可有效防控植物病原真菌的新型杀菌剂候选分子.

含吡啶盐喹唑啉酮衍生物的合成及抑菌活性

为开发出新型绿色杀菌剂候选分子,本文将杀菌剂结构中频繁出现的吡啶单元有机融入喹唑啉-4(3H)-酮骨架的3位,设计并合成了8个含吡啶盐的喹唑啉酮分子。通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证结构后,采用菌丝生长速率法和浊度法分别测定了上述目标分子对植物病原真菌和细菌的抑制活性,生测结果发现部分目标分子能显著抑制水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌。其中,1-((4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基)-1-氯化吡啶盐类分子7a对柑橘溃疡病菌的EC_(50)值达到了13.03μg·mL^(-1),抑菌效果约为商品化杀菌剂噻菌铜的3倍(40.88μg·mL^(-1))。上述研究表明含吡啶盐的喹唑啉酮分子对植物病原细菌具有较显著抑制作用,在其结构基础上进行深度的优化和改造有望得到可有效防控植物病原细菌的杀菌剂候选分子。

DNA编码化合物库在药物筛选和发现中的研究与应用

如用传统化合物库进行高通量筛选得到先导化合物,需要储存和处理成千上万化合物,识别与靶蛋白特异性结合的分子通常工作量巨大。而DNA编码化学库(DEL)是有机小分子的集合,它们以共价键方式与DNA标签偶联,带有独特DNA分子编码。该技术可以构建和筛选规模空前的组合化合物库,通过对蛋白质靶标亲和筛选以及高通量测序解码,从而高效、低耗地发现许多不同的亲和配体分子。本文综述了DEL技术特点,其构建和筛选方法以及在学术及工业领域的应用,并对其发展及未来进行展望。

含香豆素结构的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的合成及生物活性

为了开发新型抗肿瘤药物候选分子,将香豆素单元有机融入1,4-戊二烯-3-酮分子骨架中,设计合成了16个结构新颖的单羰基姜黄素衍生物.在确证目标分子结构后,采用甲基四氮唑盐(MTT)比色法测试了其对胃癌SGC7901细胞和肝癌HepG2细胞体外增殖的抑制活性.生物活性测试结果表明,绝大多数目标分子均能显著抑制SGC7901和HepG2细胞的体外增殖.其中,化合物4c和4j对SGC7901细胞的半数抑制浓度(IC_(50))为0.22和0.27μmol/L,其活性显著优于对照药剂表柔比星(1.23μmol/L).同时,化合物4l对HepG2细胞的IC_(50)值(0.47μmol/L)也显著优于表柔比星(2.30μmol/L).细胞形态学研究结果进一步证实,含香豆素结构1,4-戊二烯-3-酮衍生物能显著抑制多种肿瘤细胞的体外增殖,可作为高效抗肿瘤药物候选分子进行深度开发.

计算机辅助药物筛选平台及应用

先导化合物发现是创新药物研发的最重要环节之一。针对目前海量功能不明确的小分子化合物,本文构建了一个用来实现快速发现先导化合物,有效降低药物研发成本的计算机辅助药物筛选平台。该平台采用分布式架构思想,集成了Auto Dock Vina和多个小分子库,具有数据安全、计算与存储的负载均衡以及实时监控的特点。应用平台进行先导化合物筛选,在较短时间发现了有针对性的活性小分子化合物,命中率高,大大缩短先导化合物发现周期。该平台具有很好的实用性和良好的扩展性。

生物信息学在药物开发中的应用

由计算机、数学、生物学等学科组成的生物信息学在药物开发中起着重要的作用,本文从药物开发模式的改变、先导化合物的发现和优化几个方面进行了综述。

N-烷氧基取代双酰胺类化合物的合成及杀虫活性

[目的]为寻找新的杀虫先导化合物。[方法]采用活性亚结构拼接方法,首次将N-烷氧基结构片段引入溴虫氟苯双酰胺中,设计合成了23个未见文献报道的结构新颖的双酰胺类化合物。[结果]目标化合物的结构均经过1H NMR和HRMS确证。部分化合物对小菜蛾和黏虫表现出了优异的防效,尤其是化合物1j、1s、1t在100 mg/L质量浓度下对小菜蛾和黏虫的致死率至少为90%。[结论]该类化合物表现出较好的杀鳞翅目害虫活性,本实验为双酰胺类化合物的结构丰富和新先导发现提供了有益的参考。

杀螨剂嘧螨胺(SYP-11277)的创制经纬

概述了杀螨剂嘧螨胺(SYP-11277)的创制经纬。首先以取代嘧啶醇为中间体进行衍生化研究,合成了一系列化合物,从而发现了具有杀螨活性的先导化合物1(运用中间体衍生化方法发现先导化合物),然后通过结构修饰发现二次先导化合物2,进一步优化研究发现SYP-10913、SYP-11277、SYP-11992、SYP-11993等高活性化合物,最终确定嘧螨胺(SYP-11277)作为候选杀螨剂进行产业化开发。该药剂对红蜘蛛成、若、幼螨均具有很好的防治效果,而且表现了优异的杀卵活性。

农药与医药的新药创制相关性探讨

探讨了农药、医药新药创制的发展历程、理论和方法,介绍了农药、医药在新药创制中的相互促进作用。

从一个反应到一个新时代:点击化学最近进展

简要介绍了点击化学的概念、特征、反应类型及其应用领域,重点对其在近5年内药物先导发现领域的应用新进展进行阐述。对其发展趋势和前景进行展望,以其对农药领域先导发现研究提供借鉴和参考。