环氧合酶-2抑制剂类抗肿瘤药物研究进展

环氧合酶-2(COX-2)在肿瘤发生、发展、转移、凋亡抑制及促进血管生成等方面发挥着重要作用,已成为肿瘤防治的新靶点;越来越多的COX-2抑制剂及其衍生物进入到临床前和临床研究中,发挥着一定的抗肿瘤作用。本文对近年来以COX-2抑制剂,特别是以塞来昔布和尼美舒利为先导物进行结构修饰和改造,从而寻找新型抗肿瘤活性化合物的研究进展作一综述。

药物分子设计的策略:药理活性与成药性

化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素,活性是药物的基础和核心,成药性是辅佐活性发挥药效的必要条件,两者互为依存。药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性的展示过程。成药性是药物除活性外的其他所有性质,包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和毒副作用,这是在不同层次上表征药物的性质和行为,但又相互关联与制约。活性与成药性由化学结构所决定,体现在微观结构与宏观性质的结合上,寓于分子的结构之中。先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安全性等性质的多维空间的分子操作,因而具有丰富的药物化学内涵。

结构优化的焓与熵

多参数的先导物优化可归纳为两部分:从微观结构上提高化合物的活性强度和选择性,从宏观性质上优化其物化性质、吸收和药代以及安全性质等,这些集中反映于药理活性和成药性中。内涵于化学结构中的这两部分是相互关联的,例如对靶标的高活性和高选择性的药物可容许物化、代谢和安全性质有更宽泛的表现。药物对靶标的亲和力(如平衡状态下的离解常数Ki)与体外活性(如EC50或IC50)是密切相关的,因而在初期优化中成为衡量化合物质量的主要指标。配体与靶标的亲和力或离解常数可转换为结合自由能,进而可用热力学实验方法将结合能"化解"成焓和熵的贡献,这样,在结构优化过程中,测定化合物自由能、焓和熵变,可从原子和基团的性质、取向、位置和距离的变化等更加微观的层面上,理解对活性的影响和量变的规律。配体的这些热力学特征与配体-蛋白复合物的结构生物学特征相结合,可深入揭示配体-受体的结合本质和呈现活性的内涵,从焓-熵的量变中把握结构变换对活性的影响,这是解析药物的作用机制和指导分子设计的有用方法,本文将以实例讨论热力学在结构优化中的应用。