基于分子动力学模拟和自由能计算的非小细胞肺癌对克唑替尼(crizotinib)耐药性研究

为了研究间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)F1174V突变引起非小细胞肺癌患者对crizotinib的耐药性机制,使用分子动力学模拟(molecular dynamics simulations,MD).本质动力学(essential dynamics,ED)分析及分子力学泊松-玻尔兹曼比表面积(molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area,MM-PBSA)结合自由能计算等方法研究了野生型及F1174V突变型ALK与克唑替尼(crizotinib)结合模式的差异.MD模拟和ED分析结果表明,F1174V突变导致ALK的crizotinib结合口袋部位构象柔性降低,由此可能造成药物进出ALK速度减慢,影响药物发挥正常作用.MM-PBSA结合自由能计算结果表明,F1174V突变造成ALK与crizotinib的结合能力降低.进一步构建了野生型和突变型ALK的自由能图谱(free energy landscape,FEL),并选取了二者最主要自由能井的代表性结构进行比较.结果表明,F1174V突变可以显著改变ALK的构象,特别是可以通过收缩P-环和缩小结合口袋来减弱其与crizotinib的相互作用.研究有助于揭示基于ALK的靶向药物耐药机制,并为开发抗非小细胞肺癌药物提供帮助.