克拉霉素A(E)-9-O-甲基肟的合成与分离

为了控制和跟踪克拉霉素合成工艺,制备了克拉霉素A(E)-9-O-甲基肟.以克拉霉素肟为原料,通过硅烷化、甲基化和脱保护三步反应合成了克拉霉素A(E)-9-O-甲基肟,并进行了HPLC分析和表征(1 H NMR和13 CNMR).实验结果表明,反应的催化剂、溶剂和pH值会对此化合物的合成产生很大影响.HPLC分析条件:流动相为乙腈∶KH2PO4(0.033mol/mL)=45∶55(pH=4.0),检测波长210nm,柱温为30℃,流速为1.0mL/min.此化合物的合成有利于用HPLC方法对反应进程进行有效跟踪与质量监控.

9-肟基-3-酮基-6-O-甲基红霉素的合成

以红霉素为原料 ,经肟化、苄基化、甲基化、水解、氧化和氢化还原等 6步反应 ,制得 9-肟基 - 3-酮基 - 6 - O-甲基红霉素。总收率 41%。

3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-肟的合成

从克拉霉素的前体 6 O 甲基 2′, 4″ 二 (三甲基硅 ) 红霉素A 9 ( 1 异丙氧基环己基 )肟出发,在φ(C2H5OH) =50%的乙醇水溶液中加入甲酸,加热回流 2h脱去保护得到 6 O 甲基红霉素A9 肟,将它悬浮于水中,在w(HCl) =1%的盐酸水溶液作用下水解去除 3 克拉定糖得到目标化合物 3 羟基 6 O 甲基红霉素A9 肟,它是合成对耐药菌有优良活性的第三代红霉素酮内酯和酰内酯的重要中间体, 收率为 73 3%。为了简化反应步骤,试探了在脱保护一步不分离产物而在w(C2H5OH) =95%的乙醇和w(HCl) =2%的盐酸水溶液反应体系中直接水解脱糖的方法,得到了目标化合物,总收率为 69 0%。通过1HNMR、13CNMR和MR确定了目标化合物的结构。

一步法合成3-羟基-6-O-甲基红霉素

利用克拉霉素生产过程中的前体2′,4″-O-二(三甲基硅基)-6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-乙氧基环己基)肟为原料,一步反应实现脱除2′-三甲基硅基、4″-三甲基硅基、9-O-(1-乙氧基环己基)、9-肟基四个保护基及脱克拉定糖5个反应,得到3-羟基-6-O-甲基红霉素,总得率88%。

3-羟基-6-O-甲基红霉素的合成

对3-羟基-6-O-甲基红霉素(Ⅳ)的合成进行了研究,可采用3条路线制得。路线1以克拉霉素(Ⅲ)为原料,在稀盐酸中水解脱去克拉定糖制得Ⅳ。该路线中,缩酮化副反应不可避免,w〔半缩酮副产物(Ⅴ)〕=9.3%。该文以克拉霉素的前体2,′4″-O-二(三甲基硅烷基)-6-O-甲基红霉素A 9-O-(1-异丙氧基环己基)肟(Ⅰ)为原料,两步(路线2)或一步(路线3)反应制得Ⅳ。路线2,Ⅳ的总收率为72.8%,w(Ⅳ)=94.8%,w(Ⅴ)<1%;路线3,Ⅳ的收率为81.7%,w(Ⅳ)=93.4%,w(Ⅴ)<1%。这两条路线均可有效地抑制副产物Ⅴ的生成,制得高纯度目标产物Ⅳ,而且都以克拉霉素的前体为原料,可与克拉霉素联产,大大简化了合成工艺,具有产业化前景。

泰利霉素关键中间体3-OH-6-O-甲基红霉素的合成研究

对泰利霉素关键中间体3-羟基-6-O-甲基红霉素(4)的合成进行了研究,以克拉霉素前体2′,4″-O-二(三甲基硅基)-6-O-甲基红霉素A9-O-(1-乙氧基异丙叉基)肟(1)为原料,通过对一步法工艺优化得到产品4,通过使用缓冲体系和两边同时滴加盐酸和NaNO_2的方式来控制脱肟过程的pH,该方法显著提高了产品纯度,缩短了反应时间,可有效抑制半缩酮副产物的生成,制得高纯度目标产物4,可与克拉霉素联产,大大简化了合成工艺,具有工业化前景。

一种克拉霉素关键中间体的合成工艺优化

目的研究克拉霉素关键中间体——(2'4,″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟的"一锅法"合成工艺。方法以9-(E)-红霉素肟为原料,在内酰胺盐酸盐的催化下,与2-乙氧基丙烯进行醚化反应,再进行硅烷化,即经"一锅法"得到克拉霉素关键中间体。结果与结论目标物的结构经质谱、核磁共振谱确证。该合成路线收率良好(两步总收率为88%)、环境友好,为工业化生产克拉霉素提供了一种新的方法。