克里唑替尼在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌中的一大部分为非小细胞肺癌(NSCLC)。克里唑替尼作为ALK和MET的酪氨酸激酶抑制剂,是一种小分子靶向ALK突变的治疗药物,可以通过抑制ALK突变而产生抗NSCLC的作用。克里唑替尼通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活,进而降低激酶活性,起到抗肿瘤作用。克里唑替尼以其高有效率已经获得FDA批准进行III期临床试验,是目前最早也是唯一一个进行III期临床试验的ALK酪氨酸激酶抑制剂。大多数的不良反应如一过性视觉障碍、胃肠道反应、疲惫等多处于比较轻微的1-2级水平。耐药情况的出现严重限制了其临床应用,因此,对于其耐药机制的研究有助于尽早研制出二代ALK抑制剂,取得更好的临床疗效。目前ALK突变的3种主要检测方法为:Break-apart FISH,RT-PCR,免疫组织化学方法(IHC)。

克里唑替尼脂质体的制备与含量测定

目的制备克里唑替尼(crizotinib,CIB)脂质体,并建立CIB的含量测定方法。方法采用p H梯度法制备克里唑替尼脂质体(crizotinib liposomes,CIBL),以紫外分光光度法测定脂质体中CIB的含量。结果实验条件下所用辅料对CIB的测定无干扰,CIB对照溶液的质量浓度在15.0~35.0 mg·L^(-1)内线性关系良好,相关系数r=0.999 6,回收率在99.8%~101.2%内,日内及日间精密度RSD均小于2%(n=3),制得CIBL的平均包封率为90.8%±1.11%。结论 pH梯度法可用于制备CIBL;紫外分光光度法测定CIB的含量简便易行,结果准确,可用于CIBL的含量测定。

克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展

目前在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗中,靶向药物治疗占有举足轻重的地位。继表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)之后,针对棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因突变为靶点的克里唑替尼(crizotinib)成为了NSCLC靶向治疗领域的焦点。Ⅰ期、Ⅱ期临床试验均已证实:crizotinib治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者有效,并能改善患者症状,毒副作用小,患者耐受性较好。近期发现crizotinib对ROS1受体酪氨酸激酶也具有抑制作用。Crizotinib在ROS1基因重排NSCLC中显示出了非常明显的抗肿瘤活性。与其它TKIs一样,crizotinib也存在耐药现象,其耐药机制待进一步研究。现就crizotinib作用机制、药代动力学及治疗晚期NSCLC的临床研究进展做一综述。

克里唑替尼及其中间产物的优化合成研究

优化了克里唑替尼的合成路线,以3-羟基-5-溴-2-硝基吡啶为起始原料,经Mitsunobu反应后,通过酯化引入吡啶环结构,再经过氨基保护作用,发生Suzuki偶联反应得到终产物。以中间产物3为对象,讨论反应温度、反应时间、pH对得率的影响;从单因素考虑,分别在反应温度90℃、反应时间13 h、结晶pH 5.5时得率最高,经测定中间产物得率为89.3%。

克里唑替尼治疗ALK重排的非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病,而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)则占所有类型肺癌的85%以上。目前,"个体化给药"是改善晚期NSCLC患者治疗效果的一条前景良好的途径。2011年8月,美国食品和药物管理局(FDA)批准了克里唑替尼(crizotinib),一种ALK/MET/ROS1抑制剂,用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小细胞肺癌,同时还批准了一种ALK荧光原位杂交法检测试剂盒,作为伴侣诊断试剂,用于ALK重排的非小细胞肺癌的检测。随后,克里唑替尼被作为一种ALK和MET抑制剂开发,用于治疗由ALK和MET突变驱动的其他类型的肿瘤。最近已经证实在ROS1重排的非小细胞肺癌中克里唑替尼是一种有效的ROS1抑制剂,并且未来可能用于ROS1基因重排肿瘤的临床治疗。对克里唑替尼的设计开发、治疗ALK重排的NSCLC的的临床应用、药物不良反应以及相应的疾病诊断检测方法进行了回顾,以期为NSCLC的靶向治疗药物的研究和开发提供参考。

克里唑替尼在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

肺癌作为最常见的恶性肿瘤之一，具有预后差、中位生存期短和5年生存率极低的特点。包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等，非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的85％，相对于小细胞肺癌来说，对于传统化疗反应不佳，造成了临床上的治疗难题.

多西他赛联合克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

目的评价多西他赛联合克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和不良反应。方法按随机双盲原则将74例患者分为三组。A组给予多西他赛治疗;B组给予克里唑替尼治疗;C组给予多西他赛联合克里唑替尼治疗。观察三组患者的临床缓解率、1年生存率和中位生存期。结果 A组患者1年生存率为16.7%,中位生存期为6.8个月;B组患者1年生存率为20.8%,中位生存期为7.0个月;C组1年生存率为43.1%,中位生存期为10.3个月。C组1年生存率与中位生存期均显著优于A组和B组。C组患者血液毒性、胃肠道反应、神经系统障碍及脱发等不良反应发生率均显著低于A组和B组(P<0.05)。结论多西他赛联合克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效显著。

克里唑替尼的合成工艺研究

目的研究克里唑替尼的合成工艺。方法以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料,经还原、手性拆分、Mitsunobu反应、还原、溴代得中间体(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-吡啶-2-胺,然后该中间体与1-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯经Suzuki反应、脱除Boc保护基得到目标化合物克里唑替尼。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS及IR确证。总收率达14.6%(以2,6-二氯-3-氟苯乙酮计)。该路线原料易得、操作简便、条件温和、收率较高,为工业化生产奠定一定的基础。

克里唑替尼的药理作用及临床评价

克里唑替尼是一种口服间变型淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移非小细胞肺癌。现对其药理作用、药代动力学、临床安全性评价及药物相互作用等做一综述。

克里唑替尼通过抑制间变性淋巴瘤激酶治疗非小细胞肺癌

背景和目的：非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的一个亚群存在表皮生长因子受体基因突变，酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKI）对其有效；NSCLC的另一个亚群存在由EML4和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排组成的致癌融合基因，ALK—TKI对其疗效尚不明确。

克里唑蒂尼:晚期EML4-ALK阳性非小细胞肺癌患者的潜在标准治疗

EML4-ALK为棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein-like4,EML4)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的融合基因,自在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)首次被发现以来受到越来越多的关注,EML4-ALK最常见于从不/轻度吸烟的肺腺癌患者,EML4-ALK阳性NSCLC代表了NSCLC患者一个独特的亚型。所有EML4-ALK变体(variant)均具有生物学功能,其表达产物为嵌合酪氨酸激酶,可持续性促进细胞增殖,导致肿瘤的发生和转移。以EML4-ALK为靶点的ALK抑制剂克里唑蒂尼(crizotinib)治疗该亚型晚期NSCLC效果较佳。未来的挑战是寻找最佳的EML4-ALK检测方法,能简单、快速、灵敏和准确地鉴定出EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者,以促使克里唑蒂尼早日成为晚期NSCLC患者的一线标准治疗。本研究对EML4-ALK在NSCLC患者中的突变情况、EML4-ALK的检测方法及克里唑蒂尼在治疗NSCLC中的潜在价值与临床应用进展作一综述。

克唑替尼治疗ALK基因突变阳性晚期非小细胞肺癌的效果和安全性评估

目的探讨克唑替尼治疗ALK基因突变阳性晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。方法回顾性分析2015年1月—2018年12月就诊于我院的ALK基因突变阳性的晚期非小细胞肺癌88例患者的临床资料。主要观察指标为患者的无进展生存期(PFS)和用药后的不良反应。所有患者均口服克唑替尼每次250 mg,每日2次,每8周进行一次疗效评估,每2周进行一次不良反应评估。结果患者中位随访时间为17.6(3.5~28.0)个月。患者的中位PFS为12.8(95%CI=12.5~15.9)个月,客观反应率为41.4%,疾病控制率为77.0%。服用克唑替尼后患者不良反应发生率为14.9%,多为1~2级反应,对症治疗后症状多可缓解。结论克唑替尼治疗ALK基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者效果较好,且较为安全。

EML4-ALK融合基因——晚期非小细胞肺癌临床治疗新靶标

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，其已占各种癌症病死率之首。非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌的80％～85％，其中约25％-30％就诊时已是疾病晚期，约40％-50％已有远处转移，因而失去手术切除机会，全身化疗是其主要的治疗手段。目前，以铂类为基础联合第三代抗肿瘤药物（吉西他滨、长春瑞滨、

(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成

本文报道了一种用化学拆分法合成克里唑替尼关键中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的新方法。以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料,经硼氢化钠还原得1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇,然后与邻苯二甲酸酐反应得2-[[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]羰基]苯甲酸(4),再与(S)-1-苯乙胺选择性成盐,得(S)-2-[[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]羰基]苯甲酸单[(S)-1-苯乙胺]盐(5),最后经酸化、水解得目标化合物,总收率43%,纯度99.8%,ee值99.9%。其中,化合物4和5为未见文献报道的新化合物。本工艺已实现百公斤级中试生产,邻苯二甲酸和(S)-1-苯乙胺可回收。

Crizotinib对NSCLC裸鼠HGF表达影响及生存分析

目的:研究Crizotinib对非小细胞肺癌裸鼠肝细胞生长因子表达及生存情况影响。方法:我们将60只裸鼠分组造模后,用不同药物灌胃给药。比较药物治疗后三组大鼠的肿瘤生长情况,分析比较三组大鼠8周生存率,采用ELISA法测定治疗前后大鼠血清HGF水平。结果:Crizotinib灌胃组裸鼠肿瘤增长速度明显降低,血清HGF水平迅速增长,生存时间延长。结论:Crizotinib可有效抑制非小细胞肺癌生长,降低血清肝细胞生长因子表达水平,提高裸鼠8周生存率,Crizotinib可有效治疗裸鼠非小细胞肺癌。