免疫检查点抑制剂诱发肿瘤患者免疫介导性肝损伤的临床分析

目的评价接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的肿瘤患者免疫介导性肝损伤(IMH)的发生率及其危险因素。方法收集2019年6月-2022年8月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤化疗科接受ICIs治疗的肿瘤患者148例[男性115例、女性33例,年龄67(41,82)岁],其中非小细胞肺癌67例、肾细胞癌43例、尿路上皮癌25例及恶性黑色素瘤13例;ICIs包括纳武单抗77例,帕博利珠单抗42例,度伐利尤单抗9例,阿特珠单抗8例,伊匹木单抗5例,纳武单抗联合伊匹木单抗7例。肝损伤CTCAE分级≥2级为排除其他原因所致肝损伤外,ALT/AST>3倍正常值上限,定义为IMH组,其余为非IMH组,多元回归分析探讨IMH风险增加的影响因素。结果IMH组、非IMH组分别为25例、123例。接受ICIs治疗后发生IMH时间为51(7,207)d。IMH组中CTCAE分级2、3及4级分别为9例、11例及5例,所有病例均停用ICIs,其中5例应用熊去氧胆酸对症处理,11例予以使用皮质醇激素,其余9例联合使用熊去氧胆酸及皮质醇激素。对所有IMH组患者进行随访,肝功能均改善,其中6例患者在肝损伤改善后重新开始接受ICIs治疗,其余病例或是因为IMH,或是因为其他免疫相关不良事件(irAEs)而停止治疗。IMH组中非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、纳武单抗联合伊匹木单抗、既往ICIs治疗史、肝转移例数为3例(12.0%)、12例(48.0%)、6例(24.0%)、5例(20.0%)及9例(36.0%),分别与非IMH组[64例(52.0%)、1例(7.7%)、1例(0.8%)、2例(1.6%)及13例(10.6%)]相比,差异具有统计学意义(P<0.05);IMH组ALT、AST为137(78,401)U/L、151(91,522)U/L,均显著高于非IMH组[33(16,92)U/L、44(20,139)U/L,P<0.05]。多元回归分析显示,恶性黑色素瘤[OR(95%CI):11.3(3.5,38.0),P<0.05、纳武单抗联合伊匹木单抗[OR(95%CI):60.2(7.9,475.3),P<0.05]与IMH风险增加独立相关。结论接受ICIs治疗的肿瘤患者中有16.9%的病例出现了CTCAE分级≥2级肝损伤。皮质醇激素治疗可以有效改善IMH患者肝损伤。IMH的发生与肿瘤类型、所使用ICIs药物有关,在恶性黑色素瘤和接受纳武单抗-伊匹木单抗联合治疗的患者中IMH发生风险明显增加。