免疫介导的药物性肝损伤

近年来，新研发的单克隆抗体为免疫介导的疾病（强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病等）及恶性肿瘤（小细胞肺癌、原发性肝癌、黑色素瘤等）患者的治疗带了新的希望，但免疫介导的肝损伤却成为单克隆抗体在临床运用中的主要障碍之一，认识并深入研究单克隆抗体所致免疫损伤将为DILI预警机制的建立、免疫治疗策略的改进以及防治措施的制定提供潜在的理论依据。

免疫介导的药物性肝损伤1例报告

免疫介导的药物性肝损伤(immune-mediated drug-induced liver injury,IM-DILI)是药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)的一种特殊类型,临床较少见且易与其他疾病混淆。本文报告我院1例经临床生化检查、肝穿刺活检和随访后诊断的IM-DILI,并进行相关文献复习,以帮助临床对IM-DILI进行诊断和鉴别诊断,避免不必要的长期激素治疗。

药物性肝损伤患者外周血淋巴细胞谱和免疫检查点受体及其配体表达变化分析

目的分析药物性肝损伤(DILI)患者外周血淋巴细胞谱和免疫检查点受体及其配体表达变化。方法2020年3月~2023年3月我院诊治的DILI患者62例、自身免疫性肝炎(AIH)患者35例和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者40例,使用流式细胞仪检测外周血淋巴细胞谱和免疫检查点受体及其配体表达。结果DILI组外周血活化Th细胞百分比为(14.2±3.8)%,显著高于AIH组【(9.7±2.3)%,P<0.05】或NAFLD组【(8.2±2.7)%,P<0.05】,DILI组和AIH组外周血活化TC细胞百分比分别为(31.3±9.2)%和(32.2±7.7)%,显著高于NAFLD组【(22.6±5.9)%,P<0.05】,Th9细胞百分比分别为(19.7±3.3)%和(19.2±2.8)%,显著低于NAFLD组【(25.3±5.4)%,P<0.05】,DILI组和NAFLD组外周血Th1细胞百分比分别为(52.6±12.3)%和(53.2±11.8),显著高于AIH组【(43.4±10.7)%,P<0.05】;DILI组外周血ICOS表达阳性Th细胞百分比为(5.2±1.5)%,显著高于AIH组【(3.9±1.1)%,P<0.05】或NAFLD组【(1.9±0.8),P<0.05】,而AIH组CTLA-4和PD-1表达阳性Th细胞百分比分别为(37.4±5.1)%和(15.7±2.3)%,显著高于DILI组【分别为(28.3±3.4)%和(12.8±1.9)%,P<0.05】或NAFLD组【分别为(18.2±3.2)%和(10.2±1.6)%,P<0.05】。结论在DILI发病的进展期间,活化的T淋巴细胞占比增加,可能参与了适应性免疫反应发病过程。了解这些现象,对阐明DILI潜在的发病机制研究可能有帮助。

免疫介导的特异质性药物性肝损伤1例

患者，女，46岁，主诉：反复乏力纳差2年余。诊疗经过：患者于2012年7月，因乳腺增生，口服中药9 d 后，感乏力，纳差，食欲下降，就诊我院化验肝功能提示：TBil 29．3μmol／L，DBil 15．0μmol／L，ALT 1280 U／L，AST 462．5 U／L，GGT 115．4 U／L， ALP 167 U／L，IgG 15．36 g／L，IgA 4．01 g／L，IgM 165 g／L，自身免疫肝炎抗体：抗核抗体着丝点型（1∶80）阳性，余阴性，诊断为药物性肝炎，并给予保肝降酶治疗，2012年8月肝功能恢复至正常，2012年9月，患者口服保健品后，感乏力，化验肝功能：TBil 21．3μmol／L，DBil 14．4μmol／L，ALT 1248．8 U／L， AST 864．6 U／L，GGT 101．1 U／L，ALP 148 U／L，IgG 13．35 g／L，IgA 1．30 g／L，IgM 1．0 g／L，自身免疫肝炎抗体：抗核抗体：着丝点型（1∶40）阳性，余阴性。再次保肝降酶治疗后，肝功恢复。2012年11月，患者自觉周身不适，就诊于解放军第302医院，化验肝功：ALT 90 U／L，AST 62 U／L，GGT 59 U／L，ALP 78 U／L，余正常。自身免疫肝炎抗体：抗核抗体：着丝点型（1∶320），抗线粒体抗体：＋＋，抗重组 M2融合蛋白抗体：＋＋＋，免疫球蛋白正常，腹部 CT 提示：肝右叶下段钙化灶、脾大，行肝穿提示：肝细胞较弥漫水样变性，少数肝细胞脂肪样变性，散在点灶状坏死，凋亡小体易见，肝窦内混合性炎性细胞浸润，易见吞噬色素颗粒的库普弗细胞，汇管区扩大，纤维组织轻度增生，大量混合性炎细胞浸润，较易见吞噬细胞色素颗粒的吞噬细胞，轻度界面炎，考虑为亚急性或慢性药物或环境类药物性肝损伤，G2S1，予保肝治疗，病情好转，出院。

五灵胶囊预防肺结核患者药物性肝损伤的效果及对免疫功能的影响

目的:观察五灵胶囊预防肺结核患者药物性肝损伤的效果及对免疫功能的影响。方法:选取赣州市第五人民医院2020年1月—2023年8月收治的80例肺结核患者,采用随机数字表法分为对照组(n=40,常规抗结核药物及葡醛内酯治疗)和观察组(n=40,常规抗结核药物联合五灵胶囊治疗)。比较两组肝损伤发生情况、肝功能指标、免疫功能及不良反应发生情况。结果:治疗后,观察组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及对照组总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、ALT、GGT、AST均较治疗前升高,但观察组TBIL、ALT、GGT、ALP及AST水平均低于对照组(P<0.05);观察组肝损伤总发生率显著低于对照组(P<0.05);治疗后,观察组CD4^(+)、CD3^(+)均较治疗前升高,观察组均高于对照组,CD8^(+)较治疗前降低,观察组低于对照组(P<0.05);两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:五灵胶囊对肺结核患者药物性肝损伤具有预防效果,且能有效提升患者免疫功能。

药物性肝损伤研究进展

药物性肝损伤(DILI)是由外源性药物(如化学药物、传统中药和膳食补充剂等)引起的,临床表现为急性肝损伤、自身免疫综合征、无症状的肝脏功能异常、急性肝衰竭。DILI发病机制复杂,其严重程度与药物理化性质和患者的体质因素有关,DILI的诊断和治疗都比较困难。本综述通过对基础和临床研究进行总结,阐述了DILI发病机制相关研究的最新进展及其对临床实践的影响。

雷贝拉唑致免疫介导性药物性肝损伤1例

患者,女性,74岁。既往有慢性胃炎病史15年,返流性食管炎病史2年。2009年5月底患者因反流性食管炎口服雷贝拉唑片剂（波利特,日本卫材）10mg,每日2次,后逐渐出现乏力、纳差、厌油腻,无发热、恶心、呕吐,无腹痛、腹泻、皮肤巩膜黄染,无关节肿痛、皮疹等。

药物性肝损伤发生机制的研究进展

药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是全球范围内常见的药品不良反应,也是临床实践中一直尚未解决的问题,其发病率和致死率逐年升高。DILI的发生可能是多种因素共同作用的结果,至今尚未完全阐明。本研究通过查阅相关文献对药物性肝损伤机制的研究进展进行综述,以期为其临床科学预防、诊断和治疗提供参考。

药物性肝损伤患者伴自身免疫现象的临床特点分析

目的旨在分析伴有自身免疫现象的药物性肝损伤（DILI）临床特点,为临床工作总结经验。方法收集北京佑安医院2011-2013年临床诊断为DILI的患者51例,分别根据抗核抗体（ANA）阳性与否（ANA阳性组和ANA阴性组）、自身免疫性肝炎（AIH）简易评分高低（1~4分为低分组,≥5分为高分组）分组,比较实验室指标[ALT、AST、TBil、白蛋白（Alb）、ALP、GGT、凝血酶原时间（PT）、Ig M、Ig A、Ig M]、住院时间、病情反复情况。正态计量资料组间比较采用t检验,非正态计量资料组间比较采用秩和检验,计数资料组间比较采用χ2检验。结果 51例患者中,ANA阳性34例,ANA阴性17例;高分组17例,低分组34例。在两种分组标准中,ALT、TBil、Alb、ALP、GGT、PT、Ig M水平及住院天数方面差异均无统计学意义（P值均〉0.05）;两种分组方式中,AST及Ig G水平差异均有统计学意义（P值均〈0.05）;根据AIH简易评分方式分组,高分组与低分组比较,Ig A水平[（3.87±1.73）g/L vs（2.75±1.38）g/L]及病情反复比例（10/17 vs 8/34）方面差异均有统计学意义（P值均〈0.05）。结论单纯DILI与伴有自身免疫性现象DILI临床表现相似,AIH简易评分标准在伴有自身免疫性现象的DILI中值得借鉴应用。

药物性肝损伤与免疫性肝损伤肝组织中lncRNA表达谱的差异分析

目的:研究长链非编码RNA(lncRNA)在药物性肝损伤及免疫性肝损伤中表达谱的变化,并分析二者的差异。方法:利用lncRNA芯片技术分别检测对乙酰氨基酚诱导的小鼠药物性肝损伤及刀豆蛋白A诱导的小鼠免疫性肝损伤肝组织的lncRNA表达谱,通过对原始数据进行预处理达到均一化后,筛选出差异表达lncRNA并进行分析。结果:与正常肝脏组织比较,变化1.5倍以上并且差异有统计学意义(P<0.05)的lncRNA被认为是差异表达的lncRNA;药物性肝损伤肝组织中变化1.5倍以上的共68条,其中升高1.5倍以上的共21条,降低1.5倍以上的共47条;免疫性肝损伤肝组织中变化1.5倍以上的共60条,其中升高1.5倍以上的共17条,降低1.5倍以上的共43条。所有的lncRNA中有8条lncRNA同时在2种肝损伤肝组织中上调,在药物性肝损伤肝组织上调的lncRNA中占38%,在免疫性肝损伤肝组织中占47%;有28条lncRNA同时在2种肝损伤肝组织中下调,在药物性肝损伤肝组织下调的lncRNA中占59%,在免疫性肝损伤肝组织中占65%。结论:与正常肝脏组织比较,药物性肝损伤肝组织和免疫性肝损伤肝组织中lncRNA表达谱均发生明显变化,且2种不同肝损伤肝组织比较,lncRNA表达谱也存在差异,提示2种肝损伤肝组织中这些同时上、下调的lncRNA可能参与了2种肝损伤之间相似或是相同的病理生理过程,而那些表达不同的lncRNA可能参与相对特异的肝损伤机制的发生。

异甘草酸镁治疗自身免疫样药物性肝损伤的效果和安全性

目的探索异甘草酸镁治疗自身免疫样药物性肝损伤的临床疗效和安全性。方法选取首都医科大学附属北京佑安医院2016年7月-2019年1月住院的自身免疫样药物性肝损伤患者53例为观察组,另选不伴有自身免疫现象的药物性肝损伤患者50例为对照组。所有患者给予异甘草酸镁200 mg/d,治疗4周。观察治疗前后患者肝功能情况,观察治疗前后观察组患者的免疫学指标,记录两组患者的不良反应。治疗结束后每月随访肝功能,随访时间6个月。正态分布计量资料组间比较采用t检验,非正态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ^2检验或Fisher精确概率检验。结果观察组治疗后与治疗前比较,ALT[35.4(29.2~42.0)U/L vs 289.0(226.6~460.3)U/L,Z=-8.661,P<0.001]、AST[46.3(15.6~183.5)U/L vs 306.3(32.2~589.8)U/L,Z=-5.271,P<0.001]、GGT[77.0(53.2~183.2)U/L vs 129.0(77.8~232.5)U/L,Z=-3.437,P=0.001)]、ALP[83.1(64.9~83.1U/L vs 119.4(104.9~146.9)U/L,Z=-3.485,P<0.001]和TBil[(27.5±10.3)μmol/L vs(59.7±18.6)μmol/L,t=6.673,P<0.001]水平均明显降低;对照组患者治疗后与治疗前比较,ALT[33.1(14.9~106.4)U/L vs 300.6(206.8~679.5)U/L,Z=-8.232,P<0.001]、AST[44.1(20.8~151.6)U/L vs 321.7(36.2~553.2)U/L,Z=-3.549,P<0.001]、GGT[82.7(50.6~168.5)U/L vs 133.5(72.2~254.2)U/L,Z=-2.364,P=0.018]、ALP[87.6(74.3~139.4)U/L vs 128.0(106.3~201.4)U/L,Z=-4.303,P<0.001]和TBil[(23.8±10.9)μmol/L vs(58.3±19.8)μmol/L,t=-8.450,P<0.001]水平也明显降低。但治疗后两组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。治疗后观察组患者IgG水平由(15.8±3.2)g/L降至(14.2±2.0)g/L,治疗前IgG水平升高(>16 g/L)患者22例中18例(81.8%)恢复正常。36例ANA阳性患者19例(52.7%)阴转。两组患者均无严重不良反应。行肝穿病理检查患者中,观察组患者中性粒细胞和(或)嗜酸性粒细胞浸润(17/32,53.1%)明显高于对照组(3/17,17.5%)(χ^2=5.785,P=0.016)。结论异甘草酸镁用于治疗自身免疫样药物性肝损伤安全有效,是临床治疗的可选择方案。

药物性肝损伤的免疫学机制

目的从免疫学的角度出发,探讨药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的发病机制。方法查阅近年相关研究,对文献资料进行分析和总结。结果DILI的遗传特异性和普遍的不良预后情况使得DILI成为药物研发中的最重要的安全性问题之一;同时,DILI也是许多上市药物撤出市场的主要原因。DILI最初是由药物或其代谢产物的直接肝毒性作用引起的。肝实质细胞的损伤激活免疫细胞,促使其释放炎症因子或肝毒性介质,并可启动针对药物相关性抗原的免疫应答。结论肝脏免疫系统独特的成分和反应特性是揭示DILI发生机制的基础,只有从细胞和分子水平上了解这些基础,才能对DILI作出有效的预测和防治。

药物性肝损伤与自身免疫性肝炎的鉴别诊断与治疗策略

药物性肝损伤(DILI)与自身免疫性肝炎(AIH)的临床及组织学表现存在较多相似点,给临床医师的鉴别诊断带来困难。通过分别阐述DILI与AIH的关系、临床表现及组织学的异同点,帮助临床医师更好地鉴别DILI与AIH。总结了DILI与AIH治疗方案的选择,尤其着重介绍了在两者鉴别存在困难时,如何根据患者的病情选择不同的治疗策略,最终明确诊断。

免疫机制在药物性肝损伤中的作用研究进展

药物性肝损伤是指在药物的正常使用中,由于药物或其代谢产物所引起的肝脏损伤,以及过敏反应所致的医源性疾病,其后果包括肝脏血管损害,诱导肝硬化以及肝癌等[1]。在免疫学方面可将药物性肝损伤分为免疫介导肝损伤和非免疫损伤，非免疫损伤是药物或其代谢产物对肝细胞造成的损伤。

抗延胡索酸水合酶抗体对自身免疫性肝炎和药物性肝损伤的鉴别诊断价值

目的评价抗延胡索酸水合酶抗体(抗-FH)检测用于自身免疫性肝炎(AIH)和药物性肝损伤(DILI)鉴别诊断中的价值。方法选取2014年3月-2016年12月北京佑安医院住院的AIH患者105例为AIH组,DILI患者92例为DILI组,另选128例健康人为对照组,应用ELISA法检测血清中的抗-FH水平。计量资料两组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ^2检验或Fisher精确概率法。采用Kappa检验对抗-FH的诊断符合程度进行一致性分析。分析抗-FH在AIH诊断中的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。结果 AIH组患者的ANA阳性率明显高于DILI组(72.4%vs 55.4%,χ^2=6.147,P=0.013),IgG水平也明显高于DILI组[(18.3±6.1) g/L vs (15.2±5.4) g/L,t=-2.566,P=0.011]。在AIH患者中抗-FH的阳性率为36.2%(38/67),显著高于DILI组的6.5%(6/92)和健康对照组的2.3%(3/128)(χ^2=59.959,P <0.001)。抗-FH对AIH诊断的灵敏度为36.2%,特异度为93.5%,阳性预测值86.4%,阴性预测值93.5%。结论血清抗-FH对AIH和DILI的鉴别诊断具有一定的参考价值。

四逆汤加味联合异甘草酸镁治疗急性药物性肝损伤疗效及对氧化应激、体液免疫功能的影响

目的探讨四逆汤加味联合异甘草酸镁治疗急性药物性肝损伤(ADILI)疗效及对氧化应激、体液免疫功能的影响。方法将110例ADILI患者按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组55例。对照组患者给予常规保肝及异甘草酸镁静滴治疗,观察组在对照组基础上给予四逆汤加味口服治疗,2组疗程均为4周。观察2组治疗后临床症状体征、ADILI分级情况、肝功能、氧化应激和体液免疫指标变化情况,统计2组临床疗效及不良反应发生情况。结果治疗后2组肝区隐痛、恶心呕吐、食欲减退、腹胀、乏力、皮肤泛黄、尿黄、皮疹发生率均显著降低(P均<0. 05),且观察组显著低于对照组(P均<0. 05)。治疗后2组ADILI分级均显著改善(P均<0. 05),观察组改善情况显著优于对照组(P均<0. 05)。治疗后2组丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、丙二醛(MDA)、Ig G、Ig A、Ig M水平均显著降低(P均<0. 05),还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)水平均显著升高(P均<0. 05),观察组治疗后以上指标改善情况均显著优于对照组(P均<0. 05)。观察组治疗总有效率显著高于对照组(P <0. 05)。2组不良反应发生情况无明显差异(P> 0. 05)。结论四逆汤加味联合异甘草酸镁治疗ADILI可显著缓解患者临床症状,具有显著的肝保护效应,且不良反应少,其机制可能与抑制氧化应激反应、调节机体体液免疫功能有关。

药物性肝损伤伴自身免疫现象患者血清γ干扰素诱导蛋白10水平及其单核苷酸多态性

目的探讨药物性肝损伤伴自身免疫现象(AI-DILI)患者血清γ干扰素诱导蛋白10(IP-10)单核苷酸基因多态性(SNP)及其表达水平。方法选取2016年10月-2019年6月首都医科大学附属北京佑安医院肝病免疫科诊治的药物性肝损伤(DILI)患者168例,分为AI-DILI组(n=72)与非AI-DILI组(n=96),检测IP-10 rs56061981位点SNP及血清IP-10水平。比较两组间IP-10水平及SNP的差异性,并与AI-DILI的发生进行分析。等位基因频率直接由基因分型结果计算,采用χ2检验进行Hardy-Weinberg平衡分析。计量资料2组间比较采用t检验和Mann-Whitney U检验,不同时间点比较采用重复测量资料方差分析;计数资料采用χ2检验或Fisher’s确切概率法。相关性分析采用pearson法。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析基线IP-10水平对AI-DILI的预测作用。结果AI-DILI组自身抗体阳性率为91.67%,非AI-DILI组自身抗体阳性率为12.5%,差异有统计学意义(χ2=103.8,P<0.05)。AI-DILI组CC基因型频率显著高于非AI-DILI组(77.78%vs 62.50%,χ2=4.592,P=0.03),同时AI-DILI组携带C等位基因频率显著高于非AI-DILI组(86.11%vs 72.92%,χ2=4.41,P=0.04)。AI-DILI患者基线IP-10水平显著高于非AI-DILI患者[(627.99±198.07)pg/ml vs(378.13±218.45)pg/ml,t=7.34,P<0.05),与基线AST水平及AIH评分呈正相关(r值分别为0.67、0.79,P值均<0.05)。基线IP-10预测AI-DILI的ROC曲线下面积为0.832,敏感度、特异度分别为0.846、0.867,最佳阈值为527.03 pg/ml。CC基因型联合基线IP-10≥527.03 pg/ml预测AI-DILI发生,其阳性预测值为92.84%,阴性预测值为8.33%。结论IP-10 rs 56061981 CC基因型与AI-DILI的发生有关,并影响AI-DILI血清IP-10表达,二者联合预测AI-DILI效能显著提高。

伴自身免疫现象的药物性肝损伤的临床和病理特点

目的:分析伴自身免疫现象的药物性肝损伤(DILI)的临床和病理特点。方法:2013年8月~2017年1月在我院住院治疗的DILI患者93例,按照自身抗体检查和肝穿检查结果分为观察组(伴自身免疫现象)55例,和对照组(不伴自身免疫现象)38例。观察其症状体征、实验室指标、病理检查及治疗效果。结果:观察组患者血清门冬氨酸氨基转移酶、总蛋白及免疫球蛋白G[320.5(36.5,1172.3)U/L、68.5±8.0g/L、15.3±5.1g/L]均显著高于对照组[142.6(25.7,2438.8)U/L、64.7±7.8g/L、12.3±4.4g/L](均P<0.05),2组患者病理特征比较,无显著性差异(P>0.05);随访6个月,观察组中急性转为慢性患者7例(17.9%),对照组2例(8.3%);5例(9.1%)确诊为药物诱发的自身免疫性肝炎。结论:单纯DILI与伴有自身免疫性现象DILI相比,病理损伤特征与临床症状相似,但随着病情发展伴有自身免疫性现象DILI有慢性化趋势,部分患者可发展为诱发的自身免疫性肝炎,因此临床上需监测伴自身免疫现象的DILI病情变化并适时修正诊断。

秋水仙碱致伴有自身免疫现象的药物性肝损伤1例报告

秋水仙碱是一种生物碱,能抑制中性粒细胞的趋化、黏附和吞噬作用及抑制局部细胞产生白介素-6等,可控制关节局部的疼痛、肿胀及炎症反应。临床中广泛应用于痛风性关节炎的治疗,主要通过肝肾代谢。常见的不良反应多表现为胃肠道反应,骨髓抑制等,常规剂量情况下引起严重的药物性肝损伤（DILI）较少见。本例患者因常规剂量口服秋水仙碱片4 d后,

药物性肝损伤的免疫学研究进展

药物性肝损伤(DILI)的发病机制未明,近年来的研究发现,免疫因素在DILI的发病中起重要作用。本文阐述免疫因素参与DILI发病的最新研究成果,探讨免疫因素参与DILI发病的机制,并比较免疫介导的DILI与药物诱发的自身免疫性肝炎的异同。DILI免疫学研究的开展对DILI和自身免疫性肝炎的防治均具有重要意义。