CAR-T免疫疗法所致细胞因子释放和神经毒性综合征的诊疗研究进展

嵌合抗原受体基因修饰T淋巴细胞(CAR-T)免疫治疗尤其在复发/难治性恶性血液病的临床应用中显示出卓越的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一,但是CAR-T免疫治疗中可引发独特的毒性作用,其中细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)在临床应用中最为常见,并具有潜在的致死性,使得CRA-T疗法的广泛应用受到一定的限制,因此如何最大程度地利用CAR-T免疫治疗的同时努力减少或预防CRS和ICANS的发生是目前临床研究的重点,深入了解CRS和ICANS的发生机制能为新的预防措施提供思路。早期识别相关危险因素及鉴定生物预测标志物,熟悉其分级与治疗措施,有利于规范CAR-T免疫疗法的临床应用和患者安全管理。本文就CRS和ICANS的危险因素、发生机制、临床表现、分级与治疗和预防措施等方面进行综述,旨在为CAR-T疗法常见毒性作用的规范管理提供帮助。

嵌合抗原受体T细胞治疗致细胞因子释放综合征与神经毒性的现状及展望

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor engineered T cell,CAR⁃T)是一种将特定肿瘤抗原的识别能力与T细胞的强大抗肿瘤效应相结合的工程化分子。目前是肿瘤治疗的重要手段之一,尤其是在B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的早期临床试验中已显示出良好的靶向性、杀伤性、增殖性和持久性。但与之相关的不良反应限制了其在临床的广泛应用,其中细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell⁃as⁃sociated neurotoxicity syndrome,ICANS)是最严重的不良反应,了解这些不良反应的分级及管理有助于指导和改善预后。本综述讨论了CAR⁃T细胞治疗所导致的细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的病理生理学机制、分级及管理,以及针对这些不良反应的优化策略,旨在为减少不良反应、提高CAR⁃T治疗成功率提供新思路。

《嵌合抗原受体T细胞疗法的免疫相关不良事件管理:ASCO指南》解读

免疫疗法革新了多种癌症的治疗现状。嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)疗法在血液肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病的治疗中取得巨大成功。与传统化疗不同的是,CAR-T疗法有独特的不良反应包括细胞因子释放综合征和中枢神经毒性等。自2021年6月以来我国已经批准两款CD19为靶点的CAR-T细胞产品上市,用于治疗难治复发B细胞淋巴瘤;此外,我国有数百项CAR-T治疗血液肿瘤和实体瘤的临床试验正在开展。随着CAR-T疗法在肿瘤治疗中的应用和相关临床研究日益广泛,其不良反应管理的必要性和重要性日益凸显。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)于2021年11月推出了首部《嵌合抗原受体T细胞疗法的免疫相关不良事件管理:ASCO指南》。本文将结合临床实践对ASCO指南进行解读,以期为CAR-T疗法不良反应的管理带来更深入的理解。

嵌合抗原受体T细胞疗法CRS/ICANS反应的ASTCT共识解读

嵌合抗原受体T细胞疗法被美国临床肿瘤学会评为2017年最大的研究突破,现正迅速成为治疗血液学恶性肿瘤最有前途的一项新疗法,但同时也带来了新的挑战——细胞因子释放综合征和神经毒性等,有时甚至会引起患者的死亡。在不同的多中心试验报告中,以上毒性事件的发生率和严重程度也不尽相同,究其原因是对毒性的评估和分级在不同的临床试验和机构间存在很大差异。2018年发布的ASTCT共识提出了免疫效应细胞相关的细胞因子释放综合征和神经毒性的分级,本文就该共识的主要内容进行解读,以期为我国该领域相关工作的开展及安全性策略的制定提供参考。

2例白血病患者行嵌合抗原受体T细胞治疗合并严重神经毒性的护理

目的总结2例急性淋巴细胞白血病行嵌合抗原受体T细胞治疗合并严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征患者的护理经验。方法2例患者护理重点措施包括:关注高发人群、细胞因子释放综合征症状、神经系统症状和体征,早期识别患者;做好患者神经精神症状管理、细胞因子释放综合征症状护理及用药等急救护理来保证患者安全;对患者及家属提供专业的心理支持。结果2例患者均由昏迷转为清醒,无认知障碍,顺利出院。结论通过对患者的早期识别,有效的神经精神症状管理、细胞因子释放综合征症状护理及用药等急救护理,专业的心理支持等,可保证患者安全,疏导患者及家属不良情绪,促进患者早日康复出院。

干细胞移植序贯CD19/22嵌合抗原受体T细胞治疗中枢神经系统淋巴瘤患者的护理

目的总结13例中枢神经系统淋巴瘤患者进行自体造血干细胞移植序贯嵌合抗原受体T细胞治疗的护理经验。方法对13例中枢神经系统淋巴瘤患者进行自体造血干细胞移植序贯CD19/22嵌合抗原受体T细胞治疗,严格落实治疗前中枢神经系统评估、规范塞替派预处理方案的用药护理及嵌合抗原受体T细胞输注后28 d内的不良反应监测等护理措施。结果13例患者中性粒细胞均移植成功,中位时间为13 d。随访时间为14.20(1.37~24.17)个月,其中2例患者因多种病毒感染和/或疾病快速进展死亡。患者均未出现3~4级细胞因子释放综合征,1例出现3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征,及时发现和处置后缓解。结论自体造血干细胞移植序贯CD19/22嵌合抗原受体T细胞治疗中枢神经系统淋巴瘤实现长期缓解且毒副作用可控,严格规范的专科护理配合尤为重要。

抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤不良反应的研究进展

美国食品与药品监督管理局(FDA)已批准抗CD19嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞axicabtagene cilo⁃leucel、tisagenlecleucel用于复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(recurrent/refractory diffuse large B-cell lymphoma,r/r DLBCL)的治疗,但该疗法易发生一系列不良反应,包括急性毒性细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和噬血细胞综合征,长期毒性如血细胞减少症和B细胞发育不全,以及少见不良反应。本文主要介绍细胞因子释放综合征及免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发病机理、临床表现、分级与处理、危险因素与预防措施,同时对血细胞减少症、B细胞耗竭在内的延迟毒性及少见不良反应做出综述。

嵌合抗原受体T细胞在复发/难治性多发性骨髓瘤的临床应用

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞(CART),是近年来快速发展的过继细胞免疫治疗新手段之一。T细胞表面修饰的CAR可绕过主要组织相容性复合体(MHC)限制性,打破宿主免疫耐受状态,特异性识别肿瘤细胞表面抗原而达到杀伤目的。多发性骨髓瘤(MM)是常见的血液系统肿瘤,新药联合自体造血干细胞移植使约1/3患者达到完全缓解,但最终几乎所有患者都会复发。靶向B细胞成熟抗原(BCMA)CART治疗复发/难治性MM(R/R-MM)的临床研究显示较高的临床缓解率和较长的缓解持续时间(DOR),同时具有良好安全性。本文就CART在R/R-MM的临床应用进行综述。

CD19 CAR-T细胞治疗:1例难治性原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效分析

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤,病灶只累及中枢神经系统。既往研究显示,嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗可改善PCNSL患者的缓解深度和生存。CD19 CAR-T细胞疗法已成功治疗多种B细胞谱系恶性肿瘤,但其在中枢神经系统(central nervous system,CNS)表现的B细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用尚有限,主要因为潜在的毒性。本文报告1例接受CD19 CAR-T细胞治疗后未出现任何级别的细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征且获完全缓解的难治性PCNSL患者,以期为该类患者的临床治疗提供借鉴。

17例接受嵌合抗原受体T细胞治疗后出现严重不良反应患儿的临床特征分析

目的研究嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(CAR-T)后出现严重并发症的重症患儿的临床特征、治疗经过以及预后,为其提供及时干预指导方向。方法将2015年6月1日至2020年5月31日期间,在我院接受CAR-T治疗后出现较为严重的细胞因子释放综合征(CRS)或免疫细胞相关神经毒性综合征(ICANS),需要转入PICU进一步治疗的重症患儿作为研究对象,对其临床经过和多项实验室检查资料进行系统性回顾分析。结果17例患儿接受CAR-T治疗后出现CRS反应进入PICU,临床症状以呼吸窘迫(13例)和循环障碍(10例)最为常见,其中7例合并有重度ICANS。输注CAR-T细胞后,血清干扰素-γ(IFN-γ)以及白细胞介素-6(IL-6)水平升高显著,在第(5.1±1.6)天达到峰值,发生重度CRS的患儿血清IFN-γ以及IL-6水平明显高于轻度CRS患儿(P均<0.05)。输注CAR-T细胞后,高肿瘤负荷患儿血清中IL-6水平明显高于低肿瘤负荷患儿(P<0.05)。出现血清TNF-α水平升高的患儿病死率更高(5/5比3/11,P<0.05)。发生严重CRS反应的患儿更易发生4级ICANS(4/4比0/3,P<0.05)。氧合指数(P/F值)<200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患儿病死率更高(5/5比2/12,P<0.05),死亡组患儿的血管活性药物评分[M(Min,Max)]明显高于生存组患儿[29.5(14.0,50.0)比1.5(0,25.0),Z=8.000,P=0.027]。结论血清IL-6和INF-γ是引起CRS的重要原因,高肿瘤负荷是引起血清高炎症因子水平的因素之一,呼吸系统及循环系统是最常受累的系统,对这两个系统的评估指标可以帮助判断患儿预后。