广泛期小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂发生免疫相关不良事件的特征及影响因素

目的探讨广泛期小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)发生免疫相关不良事件(irAEs)的临床特征及影响因素。方法利用中国医院药物警戒系统回顾性收集我院2023年1月1日至5月31日使用ICIs的130例广泛期小细胞肺癌患者的资料,记录所有患者治疗期间irAEs的发生情况及激素使用情况。采用多因素Logistic回归模型分析影响irAEs发生的因素。结果纳入的130例患者中,有32例患者发生了38例次irAEs,发生率为24.6%,严重程度为1~3级;以皮肤症状(8.4%)最为常见,且集中发生在治疗的第1个周期;5例患者发生多器官系统irAEs。发生irAEs患者的激素使用不合理率为23.1%(甲状腺功能异常患者除外)。神经元特异性烯醇化酶(NSE)为影响irAEs发生的独立因素(P<0.05)。结论ICIs所致的irAEs发生率较高,可累及全身各个器官系统,以皮肤症状发生最早;NSE是影响irAEs发生的独立因素,可一定程度预测irAEs的发生风险。

免疫相关不良事件热点问题解析

以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗在给恶性肿瘤患者带来良好疗效的同时,也可能会导致免疫相关不良事件(irAEs)。已有较多的国内外指南或共识指导临床医师有效解决绝大多数irAEs。然而irAEs的定义和判定、时间规律、个体差异、激素和免疫抑制剂使用、irAEs与疗效的关系、免疫重启、特殊人群等问题仍有待进一步探讨,重症型、难治性和多重irAEs的识别和处理仍待进一步解决。本文梳理了irAEs的十个热点问题并逐一进行解析,以期给临床医师带来帮助。

基于FAERS数据库的PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关不良事件信号分析

目的基于美国FAERS数据库挖掘帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗的免疫相关不良事件(irAE)信号,为降低临床用药风险和药品上市后安全性监测提供导向和参考。方法提取美国FAERS数据库2012年第四季度至2022年第一季度的不良事件报告,采用报告比值比法、MHRA综合标准法、贝叶斯置信递进神经网络法(BCPNN)展开信号检测,应用标准MedDRA分析查询(Standardized MedDRA Queries,SMQ)在特定“免疫介导/自身免疫性疾病”中广义检索irAEs信号,分析四种PD-1/PD-L1抑制剂导致irAEs的共有特征。结果统计分析结果显示,纳武利尤单抗不良事件报告数最多且逐年增幅最大,不良事件患者中男性群体和老年群体占比较高,且主要临床结局为其他严重的重要医疗事件、住院和死亡。信号检测结果显示,四种PD-1/PD-L1抑制剂共检出23个irAEs信号,包括脑炎、重症肌无力、甲状腺疾病、类天疱疮、结肠炎、肌炎、肝炎、暴发性1型糖尿病等,累及11个系统器官分类(SOC);其中年龄差异性信号较多,主要表现为免疫性血小板减少症、肌炎、心肌炎在老年群体中高发。结论PD-1/PD-L1抑制剂irAEs信号累及SOC范围较广泛,建议临床用药前详细询问患者既往病史,尤其需要关注老年群体的用药风险,加强免疫相关不良事件的早期管理和迅速评估;注重中国用药群体免疫相关不良事件数据的收集和分析,挖掘其不良反应特征,不断完善药品说明书,促进我国临床安全、合理使用PD-1/PD-L1抑制剂。

424例替雷利珠单抗致免疫相关不良事件分析

目的对使用替雷利珠单抗进行免疫治疗的肿瘤患者临床资料进行回顾性研究,总结分析其免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)的发生规律和特点,制定合理的应对措施,为临床早期识别和合理应对提供参考。方法回顾性分析2021年10月1日至2023年9月30日南京医科大学第一附属医院使用替雷利珠单抗免疫治疗恶性肿瘤患者的临床资料,包括患者年龄、性别、所患疾病、合并用药、irEAs发生时间、临床表现、毒性分级和临床处置信息,总结其致irAEs的规律和特点。结果收集的424例使用替雷利珠单抗患者中,181例(42.69%)未发生irAEs,243例(57.31%)患者共发生364例次irAEs;发生1例次irAEs的有163例(67.08%),发生2例次及2例次以上irAEs的有80例(32.92%)。发生的irAEs累及系统-器官11种,排名前5位分别是内分泌系统异常161例次(44.23%)、血液系统异常51例次(14.01%)、消化系统损害33例次(9.07%)、心血管系统29例次(7.97%),皮肤及其附件19例次(5.22%)。irAEs为G1~G2级的共345例次(94.78%),经对症处理后好转;G3级14例次(3.85%),需要住院治疗;G4级5例次(1.37%),涉及危害生命需抢救和治疗;未出现irAEs导致的死亡病例。结论替雷利珠单抗致irAEs可累计全身多种系统-器官,总体来说可以监测和管控,但若不及时采取干预措施可造成患者严重损伤。临床应实现对其早期监测,尽早识别并采取合理应对措施以保障患者用药安全。

老年冠心病患者血清脂联素、生长素释放肽水平与血小板聚集率及主要不良心脏事件相关性分析

目的:探讨老年冠心病(CHD)患者血清脂联素(APN)、生长素释放肽(Ghrelin)水平与血小板聚集率(PAG)及主要心脏不良事件(MACE)之间的相关性。方法:选择83例老年CHD患者为病例组,另收集同期72例健康体检者作为对照组。入院后收集所有受试者一般资料,并检测其空腹血糖、血脂等生化指标。酶联免疫吸附法检测血清APN、Ghrelin水平。采用血小板聚集仪比浊法测定PAG,分析其与血清APN、Ghrelin水平之间的相关性。出院后随访12周,记录患者MACE发生情况,分析血清APN、Ghrelin水平与MACE之间的相关性。结果:CHD组与对照组总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(UA)、左心室舒张末期内径(LVEDD)及左心室射血分数(LVEF)等水平比较,差异有统计学意义(均P<0.05)。与对照组比较,CHD组APN与Ghrelin水平明显降低(均P<0.05)。与对照组比较,CHD组PAG显著增加(均P<0.05)。Pearson相关性分析显示,CHD患者血清APN、Ghrelin水平与PAG呈明显负相关(r=-0.792,-0.578,均P<0.05)。83例CHD患者有26例发生MACE,与未发生MACE患者比较,两组HDL、LVEDD、LVEF、APN及Ghrelin水平比较差异有统计学意义(均P<0.05)。Logistic回归分析显示,HDL、LVEF、APN、Ghrelin是MACE发生的保护因素(均P<0.05)。结论:老年CHD患者血清APN、Ghrelin水平显著降低,且与血小板聚集率及预后有着密切关系,低水平APN、Ghrelin可一定程度上反映CHD患者MACE的发生风险。

基于CiteSpace的免疫相关不良事件研究热点及趋势分析

目的:对免疫相关不良事件(irAEs)的研究热点及趋势进行可视化分析,以期为我国癌症病人irAEs的研究提供借鉴。方法:选择Web of Science核心合集数据库,以建库至2022年12月15日的irAEs文献记录为数据来源,采用CiteSpace软件绘制作者与机构、国家、关键词、突现词及时间线等可视化图谱。结果:共纳入2648篇文献,涉及65个国家和地区、652位作者及506个科研机构;发文量居前3位的国家分别为美国(1022篇),日本(534篇)、中国(341篇);研究机构中发文量排名居第1位的是美国的University of Texas MD Anderson Cancer Center(154篇);irAEs研究热点涉及“immune checkpoint inhibitor”“adverse event”“toxicity”“management”“safety”等多个方面。结论:irAEs的研究起步较晚,发展较快,国家与机构合作网络联系密切,该领域已形成了核心作者群;研究方向集中于irAEs机制研究、irAEs的预防以及irAEs管理3个方面。构建irAEs早期预测模式、危险因素探索、irAEs的评估量表开发及接受免疫疗法病人的生存护理是未来关注的方向。

替雷利珠单抗治疗非小细胞肺癌免疫相关不良事件分析

目的 探讨替雷利珠单抗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者时出现免疫相关不良事件(ir AEs)频率及特点。方法 回顾分析徐州市中心医院2022年6月至2023年12月接受替雷利珠单抗进行治疗的114例NSCLC患者的病历资料,根据其用药方式分为单独用药组42例(替雷利珠单抗)、联合用药组72例(替雷利珠联合血管抑制药物或靶向治疗药物),对两组患者出现ir AEs进行分析。结果 单独用药组中16例(38.10%)患者出现ir AEs,共发生53例次ir AEs,其中最常出现的是皮疹、输液反应、免疫相关性腹泻。联合用药组中43例(59.72%)患者出现ir AEs,共发生192例次ir AEs,其中最常出现的是皮疹、输液反应、免疫相关性腹泻以及食欲减退。单独用药组在免疫性肝损害、免疫相关性关节炎、肺部感染、皮疹、瘙痒、输液反应以及食欲减退等ir AEs发生率低于联合用药组,差异有统计学意义(t=4.11、4.038、6.050、4.283、5.348、4.361、4.343,均P<0.05)。结论 替雷利珠单抗作为治疗NSCLC患者药物时单独用药出现ir AEs的频率低于联合用药,不良反应总体可控,但若不采取相应的干预措施以及治疗措施可能会对患者造成严重损伤甚至威胁生命。

替雷利珠单抗免疫相关不良事件研究进展

目的为临床安全使用替雷利珠单抗提供参考。方法检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库及PubMed,Embase,Web of Science等数据库(检索时限自建库起至2023年4月30日),对替雷利珠单抗安全性的相关临床研究、上市后不良反应的个案报道等30多篇文献进行系统整理,总结替雷利珠单抗免疫相关不良事件(irAE)的发生特点。结果不同的临床试验中,替雷利珠单抗irAE总发生率为22.2%~76.7%;其中≥3级irAE的发生率为7.0%~36.7%。替雷利珠单抗相关irAE常发生于皮肤系统、内分泌系统、消化系统、泌尿系统、呼吸系统、心血管系统,临床表现为皮疹,甲状腺功能异常、高血糖,腹泻,肾功能损伤,肺炎,心肌病等。基于目前的临床观察及相关研究,替雷利珠单抗irAE程度大多轻微,未导致治疗中断。结论irAE发生情况显示,替雷利珠单抗用于临床恶性肿瘤的抗肿瘤治疗有一定安全性,但作为新上市的药物,临床应用时间短,经验相对不足,建议临床医师严格把握适应证,做好用药监护,以确保用药安全。

免疫治疗相关心脏不良事件实体瘤2例及文献复习

这2例免疫治疗的实体瘤患者,在免疫治疗过程中均发生了免疫相关的心脏不良事件,不仅体现了多学科协作的理念,还展示了临床研究的前沿性。对于免疫相关心脏不良反应的诊断、鉴别诊断、处置方式均进行了个体化的选择,早期识别潜在致命事件,及时应对处理,保障患者的用药安全。在难点热点问题上,涉及了免疫治疗心脏不良反应的早期识别手段、不同临床表现、不同发生时间等关键问题,对临床有借鉴和参考价值。

基于文献计量与可视化分析探究黑色素瘤免疫相关不良事件的全球研究趋势与进展

目的探讨黑色素瘤免疫相关不良事件领域的发展历程和研究热点,并分析此领域研究的不足并提出展望。方法采用CiteSpace 6.1.R6和VOSviewer 1.6.19软件分析Web of Science(WOS)数据库中黑色素瘤免疫相关不良事件领域的相关文献,检索时间从2006年1月至2023年12月。结果共筛选出1955篇文献,随着年份的增加,黑色素瘤免疫相关不良事件领域发表文献数量呈先增长后下降的趋势,其中美国(849篇)占据主导地位。共有615名作者参与了此领域1955篇文献的发表,Johnson Douglas B(31篇)、Wolchok Jedd D(24篇)和Lambotte Olivier(22篇)在这一领域的研究最为活跃,分别位于前3位。New England Journal of Medicine、Journal of Clinical Oncology等是中心性和被引用次数均排前2名的期刊。该领域的研究方向主要集中在医学、临床、分子学、生物学和免疫学等相关领域。关键词共现和聚类分析显示,主要关键词被分为3个集群。文献共引和高被引文献深度分析结果显示,该领域热点集中于晚期黑色素瘤、生物制剂、皮肤毒性、调节性T淋巴细胞、管理策略、生物标志物等内容。结论黑色素瘤免疫相关不良事件领域的3大研究热点为涉及多器官的黑色素瘤免疫相关不良事件研究,研究黑色素瘤免疫相关不良事件的产生机制、免疫异常毒性与抗肿瘤疗效之间的推定关系并形成管理指南,以及预测性基因组生物标志物研究。未来可使用单细胞RNA测序和人工智能等新兴技术探究具有更好性能的相关基因和新型生物标志物。

恶性肿瘤患者外周血穿孔素颗粒酶B的表达与患者的免疫相关不良事件发生的相关性分析

分析使用免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的恶性肿瘤患者外周血总T(CD3+)淋巴细胞、细胞毒性T(CD8+、CTL)淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞中穿孔素、颗粒酶B的表达,探讨其与免疫相关不良事件(irAE)的相关性。方法 应用流式细胞术检测244例恶性肿瘤患者用药后样本中CD3+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞中穿孔素、颗粒酶B的表达;选取2022年12月-2024年3月244例接受免疫治疗的晚期恶性肿瘤患者,根据患者是否出现irAE分为irAE组(n=140)和非irAE组(n=104),分析对比两组患者的基线临床资料、irAE发生情况。结果 两组患者的基线临床资料经对比差异均无统计学意义(P>0.05);244例患者中140例(57.38%)发生了irAE,其中发生率最高的为皮肤反应41例(29.29%),其次为免疫性肝炎19.29例(17.14%)、疲乏23例(16.43%)、内分泌毒性21例(15.00%)、免疫性肺炎16例(11.43%)、胃肠道反应12例(8.57%)等irAE,irAE发生多为1-2级,3-4级多为免疫性肺炎。irAE组外周血T淋巴细胞亚群中穿孔素和颗粒酶B表达均高于非对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),irAE组和非irAE组NK细胞中穿孔素和颗粒酶B差异无统计学意义(P>0.05)。ROC曲线分析结果显示,irAE组CD3+T细胞、CD8+T细胞中颗粒酶B和穿孔素阳性率的曲线下面积(AUC)大于0.5。CD3+T细胞、CD8+T细胞中颗粒酶B和穿孔素表达与irAE发生呈正相关(P<0.05)。结论 外周血CD3+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞中颗粒酶B及穿孔素的表达与使用ICIs治疗的恶性肿瘤患者发生irAE有关,可辅助临床上irAE的早期筛查、诊断。

免疫检查点抑制剂的免疫相关不良事件预测生物标志物研究进展

近年来,以免疫检查点为靶点的肿瘤免疫疗法因疗效显著而备受关注。然而随着免疫检查点抑制剂(ICIs)的推广应用,其相关不良事件(irAEs)的报道也越来越多。irAEs使接受ICIs治疗的肿瘤患者承担着额外的致命风险,限制着ICIs的使用。为帮助患者主动预防irAEs,研究具有irAEs预测价值的生物标志物意义重大。本文将从血清学、遗传学、微生物学等多个层面对irAEs有预测价值的生物标志物的研究进展作一综述。

信迪利单抗致1例多系统免疫相关不良事件

对1例信迪利单抗在用药两周期后引起甲状腺功能异常、免疫相关性肠炎及肝功能损害进行讨论分析。该患者诊断为信迪利单抗治疗后引起的多系统免疫相关不良事件。予以激素冲击治疗,以左旋甲状腺激素替代治疗后,患者症状好转。

高龄冠心病合并2型糖尿病患者餐后血糖水平与心脏不良事件的相关性研究

冠心病患者70%以上合并糖代谢异常,同非糖尿病和非冠心病患者相比,冠心病合并糖尿病患者的心血管病事件发病率上升10-12倍[1].冠心病合并T2DM的相关因素对冠心病的防治具有重要意义[2].本研究通过分析高龄CHD合并2 型糖尿病患者住院期间临床症状、辅助检查与患者餐后血糖水平的相关性,以期为合理控制餐后血糖,减少心脏不良事件而提供合理依据.……

癌症治疗中免疫相关不良事件文献可视化分析

目的为免疫检查点抑制剂(ICI)用于癌症治疗中免疫相关不良事件(irAEs)的进一步研究提供参考。方法计算机检索Web of Science数据库,检索时限为自建库起至2023年2月1日。运用Excel 2016版和VOSviewer 1.6.18版软件,对纳入文献的发表年份、发表期刊、作者及研究机构、文献共被引及关键词共现等进行文献计量学分析。结果共纳入2735篇文献,始发于2012年,2015年后发文量和引用频次呈逐年递增趋势。发文量最大的国家及研究机构分别是美国(1058篇,38.68%)及美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心(137篇,5.01%);发文量最大、文献被引频次最高的作者分别为JOHNSON(32篇,1.17%),POSTOW(3144次),期刊均为Journal for Immuno Therapy of Cancer(117篇、4.28%,4720次);27篇高被引(被引频次≥200次)文献聚焦于纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和伊匹木单抗等在黑色素瘤、肾癌及肺癌等实体瘤中的免疫治疗研究,以及ICI的irAEs的特征与预后、毒性管理指南、系统综述与荟萃分析等研究;关键词可聚为4类,主要包括免疫治疗、癌症、双盲临床试验、安全性等主题。结论采用文献计量学方法可清晰、直观地了解全球ICI用于癌症免疫治疗中irAEs的研究现状及热点。

冠状动脉支架植入术患者危险因素与心脏不良事件的相关性研究

目的探讨PROCAM积分表对冠心病患者经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后发生心脏不良事件的预测效果，并进行危险分层分析以了解术后心脏不良事件发生风险的变化。方法选取2013-01-2013—06在我院心内科成功行PCI术的841例患者作为研究对象，于PCI术前24h收集相关资料，记录术后2年患者心脏不良事件的发生情况。结果在841例研究对象中共732例患者顺利完成PCI术后2年的随访，有效随访率为87．04％。PCI术后2年共196例患者发生心脏不良事件，发生率为26．78％，其中心源性死亡5例（0．68％），充血性心力衰竭12例（1．64％），心绞痛复发116例（15．85％），非致命性再次心肌梗死8例（1．09％），严重心律失常17例（2．32％），再次血运重建38例（5．19％）。与术前相比，PCI患者术后2年心脏不良事件风险分层处于低危组、中危组患者的人数显著增加（P〈0．05），而极高危组和高危组患者人数显著降低（P〈0．05）。结论对于行PCI的冠心病患者，应重视术后心脏不良事件的发生；对其危险因素进行定量评估，有助于预测术后心脏不良事件的发生风险。

冠心病患者围手术期血栓前状态与心脏不良事件的相关性研究

目的探讨冠心病患者围手术期血栓前状态(PTS)与心脏不良事件的相关性。方法选择2018年1月至2019年1月收治的64例老年冠心病患者为研究对象,在患者手术当天(T1)、术后1(T2)、2(T3)、3 d(T4)测定PTS相关指标血浆D-二聚体(D-D)、血栓前体蛋白(TpP)及P-选择素(CD62-P)水平并对患者进行西雅图心绞痛量表(SAQ)及急性冠脉综合征(ACS)反应指数量表评价,分析各项血清指标与心脏不良事件的相关性及各量表评分对于心脏不良事件的预见性。结果患者在4个不同时间点进行PTS分子标记物及相关量表评分比较,术后患者标志物水平、量表评分均有升高(P<0.05),说明手术会导致血栓前状态加重,标志物水平、量表评分均为影响患者出现心脏不良事件的危险因素。心肌缺血与心律失常、心梗、ACS量表呈正相关(P<0.05),与SAQ量表呈负相关(P<0.05);心律失常与心肌缺血心梗、ACS量表呈正相关(P<0.05),与SAQ量表呈负相关(P<0.05);心梗与心肌缺血与心律失常、ACS量表呈正相关(P<0.05),SAQ量表呈负相关(P<0.05)。结论血栓前状态分析标志物水平增高的冠心病手术患者在围术期出现心脏不良事件的概率会高于各指标及量表评分稳定患者,提示各标志物水平及量表评分能够作为提示心脏不良事件的指示性指标,在评估及预测心脏不良事件上有积极的临床价值,患者血栓前状态与不良事件存在密切关联性。

基于真实世界的研究——646例肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂相关不良反应的临床特征

目的探讨免疫检查点抑制剂(ICI)在临床应用中的免疫相关不良事件(irAE)发生情况及临床特征。方法回顾性分析2020年5月—2022年6月接受PD-1和PD-L1治疗的晚期恶性肿瘤患者646例,观察并记录治疗期间irAEs的发生情况,包括发生率、发生时间、分级等。结果646例患者中,259例患者共发生370次irAEs,发生率为40.1%。1、2级不良反应266次(71.9%),3级以上不良反应104次(28.1%)。irAEs可累及全身各个器官系统,其中以皮肤毒性(15.6%)最常见。61例(23.6%)患者发生多系统irAEs。年龄≤65岁,联合用药,使用卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、帕博利珠单抗的患者更易发生多系统irAEs。血液系统毒性、肝脏毒性、心血管毒性发生在早期,平均发生时间为治疗3个疗程内。年龄>65岁、合并自身免疫性疾病的患者行ICIs治疗可获得同等临床效益,具有良好的安全性。irAEs发生情况与患者的性别、年龄、合并症、用药方案、肿瘤类型、ICIs种类、免疫药物类型无关(P>0.05),与用药疗程有关(P<0.05)。结论ICIs临床应用广泛,严重不良反应发生率低,有一定的安全性,但不良反应可累及全身各个器官系统,应做好各类irAEs的早期识别、诊断及治疗。

免疫检查点抑制剂相关不良事件的临床特征及风险预测的研究进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)已广泛应用于多种肿瘤的治疗,并在相当一部分实体癌患者中显示出具有临床意义的生存获益。而与此同时衍生的免疫相关不良事件(irAEs)构成了新的临床管理挑战。与常规细胞毒性化学疗法所观察到的毒性有很大不同,迅速识别irAEs并适当的管理,通常会使不良事件完全可逆,否则可能会导致严重的毒性甚至死亡。因此,早期识别和预测风险因素以最小化irAEs非常重要,本文对目前irAEs相关的临床特征和生物标志物进行一一综述。

特殊临床表现多系统免疫相关不良事件1例

目的报道特殊临床表现多系统免疫相关不良事件个案,探讨本例免疫相关性不良反应发生的机制及危险因素,提高对该病的认识。方法分析本例患者的临床病例资料及诊治过程,并复习相关文献进行讨论。结果本例特殊临床表现多系统免疫相关不良事件患者,免疫相关性肺炎为G3,免疫相关性肝炎为G2,免疫相关性内分泌毒性G2。症状好转后仍死亡。结论特殊临床表现多系统免疫相关不良事件临床罕见,发病机制、危险因素、治疗方法仍存争议,虽发生率低,但预后差,值得进一步研究。