免疫检查点抑制剂相关胆管炎的研究进展

免疫检查点抑制剂开启了肿瘤治疗的新时代,而免疫治疗相关不良事件是制约其临床应用并逐渐引发关注的重要问题。肝脏是较易受累的靶器官之一。随着研究的进展,学者发现除肝细胞外,肝内外胆管也可成为免疫攻击的对象,继发被称为免疫相关胆管炎的病症。本文通过文献汇总,对免疫检查点抑制剂相关胆管炎的研究进展进行综述,旨在初步揭示其临床、病理、影像特点,为临床早期发现,规范治疗及后续研究提供线索。

免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎中黏膜相关恒定T细胞的免疫生物学特性

目的探讨黏膜相关恒定T细胞(MAIT)在免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)中的功能及表型变化。方法采用流式细胞术检测18例IgG4-SC患者及18名健康对照者外周血MAIT细胞的频率、表型和功能特性。结果 IgG4-S组外周血MAIT细胞的比例显著低于健康对照(HC)组[(1.03±0.17)%比(3.72±0.68)%,P<0.001]。此外,IgG4-SC组外周血中MAIT细胞分泌细胞因子的功能也发生改变。与HC组相比,IgG4-SC组分泌颗粒酶B(GrB)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的MAIT细胞频率显著升高[(13.78±5.09)%比(1.82±0.66)%,P<0.05;(21.03±2.97)%比(11.72±1.93)%,P<0.05;(18.07±3.19)%比(4.98±1.20)%,P<0.001],而两组分泌白细胞介素-17(IL-17)的MAIT细胞频率差异无统计学意义[(1.07±0.23)%比(1.10±0.38)%,P=0.962]。此外,IgG4-SC组外周血中MAIT细胞向肝脏趋化的能力较HC组增强。IgG4-SC组外周血中CXCR6阳性的MAIT细胞比例显著高于HC组[(36.25±6.54)%比(13.53±1.36)%,P<0.001]。结论外周血MAIT细胞通过向肝脏趋化聚集在肝脏炎性反应中发挥作用,从而影响IgG4-SC疾病的进展。

免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎（附七例病例分析）

目的 免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholanitis,ISC）是一类特殊的硬化性胆管炎,目前国内外对其的认识仍远远不足.因此希望通过回顾性分析总结以提高对该疾病的认识水平.方法 回顾性分析近4年来所收治ISC病例的临床特点.结果 4年间共收治ISC病例7例,多为老年（平均年龄65.4岁）男性（85.7％）,均以轻度黄疸起病（平均总胆红素为58.0 μmol/L）,多数病例血清IgG4明显升高（85.7％,平均IgG4值为11 g/L）,肿瘤标志物多在正常范围（85.7％）,自身抗体均正常;6例位于肝门部胆管,1例首先位于胰腺段胆管后累及肝总管和右肝内胆管;其中有3例难以明确诊断予以手术探查,术后病理学检查明确;最终7例病例均接受激素治疗并长期随访,病情好转明显.结论 对于所有胆管狭窄的病例均应怀疑ISC的可能,同时需警惕恶性肿瘤的可能性,常规检测IgG4和自身抗体以及仅轻度黄疸有助于鉴别诊断,而对于难以明确者可考虑病理学检查明确,多数ISC对于激素治疗敏感.

IgG4相关硬化性胆管炎的诊治进展

免疫球蛋白(Ig)G4相关性疾病(IRD)是一类伴有病变组织广泛纤维化的自身免疫性疾病,其特征性为血清IgG4水平升高,同时病变组织内可见大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润,此外还多见闭塞性静脉炎,是一种可累及全身多脏器系统的慢性炎性疾病(1,2)。IgG4相关硬化性胆管炎(ISC)即为IRD在胆管系统的特征性表现,正式命名于2007年由Bj rnsson等(3)首次提出,其特征与IRD相似,为血清IgG4水平升高,组织病理学表现为胆管周围存在大量淋巴细胞及IgG4阳性浆细胞浸润,伴轮辐状纤维化、闭塞性静脉炎(4)。ISC患病人群多为老年男性,对类固醇激素治疗效果显著,预后佳,但由于其临床症状和影像学表现与胆管癌和胰腺癌十分相似,发病初期很容易被误诊而行不必要的外科手术治疗(5)。

免疫球蛋白G4相关肝胆胰疾病研究进展与展望

免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4,IgG4)相关肝胆胰疾病是以血清IgG4水平升高、胆管或腺管周围大量IgG4阳性浆细胞浸润为特征,同时可累及几乎全身所有器官的自身免疫性疾病。对疑似IgG4相关肝胆胰疾病的患者需结合组织学、血清IgG4水平、受累器官影像、临床表现等作出诊断。尽管其作为一类新近认识的自身免疫性疾病受到学者的广泛关注,但发病机制仍未完全明确,目前研究主要集中于遗传、天然和适应性免疫、自身抗原及IgG4等方面。本文对IgG4相关肝胆胰疾病领域近5年来取得的临床和基础研究进展以及尚存的难点和挑战进行综述。

自身抗体谱检测在自身免疫性肝病中的临床意义

自身免疫性肝病(AILD)目前病因尚不明确,考虑与自身免疫功能异常有关,主要累及肝细胞及胆管细胞,最终导致非化脓性炎症性肝病。AILD临床症状常不典型,早期可无症状,随着疾病进展可出现乏力、皮肤瘙痒、黄疸、腹水等表现。根据免疫学和病理学特点,该病主要分为自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC),同时出现以上2种及2种以上类型的临床表现、实验室检查和病理特征者可诊断为重叠综合征(OS)[1]。研究发现,不同类型的AILD有着不同的抗体谱[2],对疾病的诊断、治疗有着极为重要的意义,因此做一归纳。

免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎中RANKL调控髓系源性抑制细胞的免疫生物学特性

在免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）的发病机制领域，免疫细胞及相关细胞因子参与的免疫调控一直是学者关注的研究热点。髓系源性抑制细胞（MDSCs）最初由于介导对T淋巴细胞的显著免疫抑制功能被发现，近年来其在慢性炎症性疾病中的免疫调节功能引起广泛关注。Hepatology杂志于2018年5月在线发表了来自上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科、上海市消化疾病研究所马雄教授课题组题为《免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎中RANKL调控髓系源性抑制细胞的免疫生物学特性》的研究论著。该研究通过对IgG4-SC患者肝脏组织及外周血标本的分析，探索IgG4-SC免疫微环境中调控MDSCs的细胞因子及其介导“肝-骨对话”的分子机制。研究结果提示，MDSCs作为骨髓来源的免疫调节细胞，积极参与IgG4-SC免疫微环境中的“肝-骨对话”，扩增活化的MDSCs可促进肝内免疫向Th2型细胞过度活化，加重IgG4-SC纤维化进展。调控IgG4-SC的RANKL诱导bADSCs信号途径具有重要临床意义。

IgG4相关肝胆胰疾病的发病机制和诊疗研究进展

免疫球蛋白G4相关疾病(IgG4-RD)是一类具有共同特定病理学、血清学和临床特征的免疫介导性疾病。IgG4相关肝胆胰疾病的共有特征包括受累器官组织的局灶性或弥漫性肿胀、血清IgG4浓度升高、IgG4阳性浆细胞浸润、不同程度的以"席纹状"为特征的纤维化和闭塞性静脉炎,同时又具有各自的特异性表现和诊疗特征。激素治疗IgG4-RD的效果佳,患者预后好,但易复发。本文就IgG4相关肝胆胰疾病的发病机制和诊疗研究进展作一概述。

免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎及合并自身免疫性胰腺炎患者的临床观察

目的比较分析单独免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）与IgG4-SC合并自身免疫性胰腺炎（AIP）患者的一般情况、实验室检查指标和治疗应答情况。方法采用回顾性研究，以2014年4月至2018年3月至本院门诊就诊及住院的IgG4-SC患者为研究对象，统计分析其人口学特点、实验室检查指标和治疗应答情况。正态分布的连续变量资料比较采用t检验，非正态分布的连续变量资料比较采用Mann-Whitney U检验，分类变量资料的比较采用x^2检验。结果共纳入IgG4-SC患者29例，其中单独IgG4-SC19例、IgG4-SC合并AIP（IgG4-SC／AIP）10例。单独IgG4-SC组平均起病年龄为（46．06±19．03）岁，低于IgG4-SC／AIP组的（62．60±15．11）岁，t=-2．360，P〈0．05。IgG4-SC／AIP组患者中位血清IgG4水平为10．87（3．73～20．13）g／L，高于单独IgG4-SC组的3．14（2．37～4．78）g／L，U=159．000，P〈0．05。IgG4-SC／AIP组中位IgG4／IgG比值高于单独IgG4-SC组，分别为0．62（0．23～0．86）、0．16（0．10～0．21），U=130．000，P〈0．05。单独IgG4-SC组患者肝硬化患者（47％）多于IgG4-SC／AIP组（0），x^2=9．637，P〈0．05。单独IgG4-SC组患者中位生物化学应答时间为3．00（2．00～4．00）个月，长于IgG4PSC／AIP组的1．00（1．00～1．25）个月，U=30．000，P〈0．05。单独IgG4-SC组患者生物化学指标复常率为32％，低于IgG4-SC／AIP组的80％（x^2=6．461，P〈0．05）。结论IgG4-SC合并AIP组患者的血清IgG4水平、IgG4／IgG比值更高，单独IgG4-SC患者的治疗应答可能较IgG4-SC／AIP患者的差，免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗与糖皮质激素单药治疗的效果在IgG4-SC患者中未见明显差异。

免疫球蛋白IgG4相关性胆管炎误诊1例

免疫球蛋白IgG4相关性胆管炎（immunoglobulin G4 associated cholangitis,IAC）是近年逐渐被认识的一种疾病,属于免疫性疾病,由2007年Bj？rnsson等建议使用该名称,是指以血清IgG4水平升高和IgG4阳性淋巴-浆细胞的组织浸润为特征的纤维炎症性疾病,累及血管,引起阻塞性黄疸的胆管炎。

免疫球蛋白G4相关肝胆疾病的治疗与转归

由于目前国际上尚未有免疫球蛋白（Ig）G4相关疾病的随机对照临床试验，故目前尚缺乏该病的最佳循证医学治疗方案。IgG4相关肝胆疾病治疗的目标在于缓解症状，预防疾病相关的并发症及进展性纤维化，在治疗前必须明确诊断。激素治疗已成为IgG4相关肝胆疾病诱导缓解的基础，初始泼尼松剂量为30～40mg／d或0．6mg1维持治疗2～4周，2～3个月内逐渐减量。为防止复发，推荐小剂量糖皮质激素（泼尼松2．5～5．0mg／d）维持治疗1～3年。免疫抑制剂同样有效，大多数情况下激素联合免疫抑制剂治疗可出现应答。利妥昔单克隆抗体是治疗此类疾病的一个有前景的药物。

免疫球蛋白G4相关肝胆疾病的组织病理学特征和病理学诊断

免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）可累及多器官，包括肝脏和胆管，表现为IgG4相关硬化性胆管炎、IgG4相关肝病和IgG4相关自身免疫性肝炎等。IgG4-RD有共同的发病机制和组织病理学特征，组织病理学检查对IgG4-RD的诊断至关重要。现就IgG4-RD和IgG4相关肝胆疾病的组织病理学特征及病理学诊断作一综述。

欧洲肝病学会（EASL）临床实践指南：胆汁淤积性肝病的处理

1 简介 欧洲肝病学会有关胆汁淤积性肝病处理的临床实践指南（CPG）归纳了胆汁淤积性肝病患者的诊断、治疗和预防方法，包括非创伤性和侵入性操作应用。本指南描述了一系列被普遍认可的用于胆汁淤积性肝病的诊断、治疗和特殊预防措施，