肝纤康治疗大鼠免疫肝损伤性肝纤维化的实验研究

目的:研究肝纤康对大鼠免疫肝损伤性肝纤维化的影响。方法:选择Wistar大鼠60只,雌雄各半,随机分成5组,即空白组、模型对照组、肝纤康治疗组(高、低)、复方丹参组,每组12只。猪血清制备免疫损伤性肝纤维化动物模型,用比色法测定羟脯氨酸含量,并据公式计算出肝胶原蛋白含量。结果:高剂量组肝胶原含量低于模型组,两组间比较差异显著,P<0·001;高剂量组肝胶原含量低于丹参组,两组比较差异显著P<0·05;高剂量组肝胶原含量低于低剂量组,两组比较差异显著P<0·05。高剂量组纤维化程度与模型组比较差异显著P<0·01;与丹参组比较差异显著P<0·05。结论:肝纤康可明显减低免疫损伤性肝纤维大鼠肝组织内胶原含量及改善肝纤维化病理程度,表明肝纤康可有效治疗大鼠免疫损伤性肝纤维化,其中高剂量组明显优于低剂量组及丹参组。

狭基线纹香茶菜对刀豆蛋白所致小鼠免疫肝损伤的保护作用

目的研究狭基线纹香茶菜对免疫性肝损伤的保护作用。方法采用小鼠尾静脉注射刀豆蛋白(ConA)致肝损伤模型,小鼠108只随机分为9组,即正常对照组,模型组,狭基线纹香茶菜提取物组(提取物分为水提物、醇提物,各提取物再分为高、中、低剂量组),阳性对照组,每组12只。受试组按18.20,9.10,4.55g·kg-1灌胃给药,阳性对照组口服联苯双酯45mg·kg-1,每天1次,连续5d。末次给药后4h除正常对照组外,各组动物一次性尾静脉注射ConA20mg/kg,禁食不禁水8h后摘[球取血处死,分离血清,测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST),同时测体重、肝脏重、脾重和胸腺重,求脏器系数。同部位肝脏(肝左叶)用4%福尔马林溶液固定,并取肝组织作病理观察。结果狭基线纹香茶菜可显著降低免疫性肝损伤小鼠血清ALT、AST,对肝重量增大和胸腺萎缩有抑制作用。病理检查结果也显示有明显的保肝作用。结论狭基线纹香茶菜对刀豆蛋白所致小鼠免疫性肝损伤有保护作用。

1例帕博利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护

1病例资料患者,男性,62岁,身高174 cm,体质量77 kg,2021年10月因出现无明显诱因右侧下肢疼痛入院,入院诊断为左肾癌伴骨转移。见图1。2021年10月29日于外院(河北医科大学第二医院)行手术治疗,肿瘤直径约4.5 cm,病理为左肾透明细胞肾细胞癌(Ⅱ级),免疫组化:CD10(+),CD117(-),CKpan(灶+),Ki-67(2%),PAX-8(-),RCC(部分+),Vimentin(部分+)。输尿管残端免疫组化结果:CD10(+),CKpan(灶+),PAX-8(-)。术后口服培唑帕尼0.8 g,一日一次,靶向治疗。由于患者无法耐受培唑帕尼副反应,2022年8月更换为卡瑞利珠单抗联合索拉非尼抗肿瘤治疗。2022年12月再次入院,考虑肺转移可能。

卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的临床特征分析

目的探讨卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的病例特点,为临床安全用药提供参考。方法根据关键词检索并筛选数据库建库至2023年8月发表的卡瑞利珠单抗致免疫性肝损伤的个案报道,提取数据并进行分析。结果通过筛选得到12篇文献,共12例患者,其中男7例,女5例,年龄43~76岁,平均(62.92±10.19)岁;多在用药1个月内发生免疫性肝损伤。原患疾病均为恶性肿瘤,主要用法用量为200mg,1次/3周,静脉滴注;主要肝损伤级别为3级肝损伤。经停药和对症治疗后,症状好转3例(25.00%),痊愈5例(41.67%),未愈4例(33.33%)。结论卡瑞利珠单抗可致免疫性肝损伤,严重者可致死;因此要加强卡瑞利珠单抗的临床合理使用,提高对免疫相关不良事件的认知,重视其引起的免疫性肝损伤。

免疫检查点抑制剂所致免疫相关性肝损伤的真实世界研究

目的探讨免疫相关性肝损伤(IMH)的临床特征、危险因素、治疗方案及预后等情况,为临床识别IMH的高危患者提供依据,并对临床IMH患者的治疗及预后评估提供参考。方法收集我院2021年7月—2022年7月接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗后出现IMH的肿瘤患者临床资料,分析IMH的临床特征、危险因素、治疗方案及预后。结果IMH发生率为6.6%,≥3级IMH的发生率为6.2%;70.7%的IMH发生于用药3个月内;34.1%的IMH表现为无症状的转氨酶升高,65.9%的IMH表现为全身皮肤巩膜黄染或乏力。43.9%的IMH为肝细胞损伤型,36.6%为胆汁淤积型,19.5%为混合型。IMH的发生在患者是否发生肝转移及联合用药方面差异具有统计学意义;39例IMH经糖皮质激素或联合吗替麦考酚酯、他克莫司等药物积极治疗后缓解,1例患者经糖皮质激素单药治疗效果不佳出现肝功能衰竭,1例患者停药后未经治疗出现肝功能衰竭;随访6个月,4例患者出现IMH复发,2例患者再次使用ICIs未发现IMH复发。结论IMH总体发生率与患者的年龄、性别、体质量指数及是否合并乙肝病史无相关性,患者原发肿瘤类型、是否发生肝转移及联合用药为IMH的危险因素;IMH的预后总体较好,复发率低。

一例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例分析及药学监护

目的探讨新型抗肿瘤药物替雷利珠单抗引起免疫性肝损伤药学监护模式,为临床合理用药提供参考。方法临床药师通过对1例替雷利珠单抗致免疫性肝损伤的案例进行分析,协助医师制订个体化治疗方案。结果临床药师提出用药建议,被临床采纳,患者免疫相关性不良反应逐渐转归,病情好转出院。结论临床药师为肿瘤患者提供药学服务,提高替雷利珠单抗治疗的安全性。

两种不同种属小鼠急性免疫性肝损伤模型的比较

目的探讨刀豆蛋白A(ConA)引起两种不同种属小鼠急性免疫性肝损伤的剂量差异。方法雄性BALB/C小鼠和雄性C57BL/6小鼠分别为36只和40只。BALB/C小鼠分为对照组和5个(5、10、15、20和25 mg/kg ConA)实验组,C57BL/6小鼠分为对照组和5个(5、7.5、10、12.5和15 mg/kg ConA)实验组,实验组尾静脉注射设定剂量ConA。禁食不禁水,16 h后摘眼球采血,并取肝、脾和胸腺组织称重计算脏器指数,病理学检测肝组织,比色法测定血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性,ELISA检测血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量,并结合各组动物死亡率,以确定最佳ConA剂量。结果在BALB/C小鼠中,25 mg/kg剂量ConA死亡2只;AST、ALT活性和TNF-α含量与ConA呈剂量依赖性升高(P<0.05);肝脏指数与ConA的剂量呈现正相关(P<0.05);脾脏指数在5 mg/kg时高于10和15 mg/kg,表现出先升高再降低再升高的趋势。在C57BL/6小鼠中,ConA剂量在10、12.5和15 mg/kg时分别死亡1只、1只和2只;AST、ALT活性和TNF-α含量与ConA也呈剂量依赖性升高(P<0.05);肝脏指数与ConA的剂量呈正相关(P<0.001);脾脏指数在7.5 mg/kg时高于其余剂量组,总体表现为先升高后降低的趋势。在两个品系的小鼠中,胸腺指数均随着剂量的升高而降低。两种小鼠肝脏病变程度与ConA剂量呈正相关,从低剂量时的炎性细胞浸润发展为高剂量时的肝细胞坏死,从灶状坏死发展为片状坏死。结论C57BL/6小鼠较BALB/C小鼠对ConA敏感性更高,BALB/C小鼠复制动物模型的合适剂量为20 mg/kg,而C57BL/6小鼠复制动物模型的合适剂量为10 mg/kg。

1例信迪利单抗致3级免疫相关性肝炎病例分析

1病例资料患者,男,63岁,2022年8月22日因“胃癌伴肝脏多发转移、纵隔淋巴结转移”入某院肿瘤科。入院前因“右上腹疼痛不适,深呼吸及活动后疼痛加剧”于他院检查,病理结果示“胃低分化腺癌”;腹部CT增强示“胃窦小弯侧占位伴肝内多发转移、胃小弯侧及后腹膜多发淋巴结转移”。患者平素身体状况一般,有高血压病史10余年,口服苯磺酸左旋氨氯地平控制血压,否认有病毒性肝炎、结核等传染疾病史,否认有糖尿病及心、肝、肺、脑、肾等脏器慢性疾患及功能不全史。

免疫检查点抑制剂诱发肿瘤患者免疫介导性肝损伤的临床分析

目的评价接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的肿瘤患者免疫介导性肝损伤(IMH)的发生率及其危险因素。方法收集2019年6月-2022年8月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)肿瘤化疗科接受ICIs治疗的肿瘤患者148例[男性115例、女性33例,年龄67(41,82)岁],其中非小细胞肺癌67例、肾细胞癌43例、尿路上皮癌25例及恶性黑色素瘤13例;ICIs包括纳武单抗77例,帕博利珠单抗42例,度伐利尤单抗9例,阿特珠单抗8例,伊匹木单抗5例,纳武单抗联合伊匹木单抗7例。肝损伤CTCAE分级≥2级为排除其他原因所致肝损伤外,ALT/AST>3倍正常值上限,定义为IMH组,其余为非IMH组,多元回归分析探讨IMH风险增加的影响因素。结果IMH组、非IMH组分别为25例、123例。接受ICIs治疗后发生IMH时间为51(7,207)d。IMH组中CTCAE分级2、3及4级分别为9例、11例及5例,所有病例均停用ICIs,其中5例应用熊去氧胆酸对症处理,11例予以使用皮质醇激素,其余9例联合使用熊去氧胆酸及皮质醇激素。对所有IMH组患者进行随访,肝功能均改善,其中6例患者在肝损伤改善后重新开始接受ICIs治疗,其余病例或是因为IMH,或是因为其他免疫相关不良事件(irAEs)而停止治疗。IMH组中非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、纳武单抗联合伊匹木单抗、既往ICIs治疗史、肝转移例数为3例(12.0%)、12例(48.0%)、6例(24.0%)、5例(20.0%)及9例(36.0%),分别与非IMH组[64例(52.0%)、1例(7.7%)、1例(0.8%)、2例(1.6%)及13例(10.6%)]相比,差异具有统计学意义(P<0.05);IMH组ALT、AST为137(78,401)U/L、151(91,522)U/L,均显著高于非IMH组[33(16,92)U/L、44(20,139)U/L,P<0.05]。多元回归分析显示,恶性黑色素瘤[OR(95%CI):11.3(3.5,38.0),P<0.05、纳武单抗联合伊匹木单抗[OR(95%CI):60.2(7.9,475.3),P<0.05]与IMH风险增加独立相关。结论接受ICIs治疗的肿瘤患者中有16.9%的病例出现了CTCAE分级≥2级肝损伤。皮质醇激素治疗可以有效改善IMH患者肝损伤。IMH的发生与肿瘤类型、所使用ICIs药物有关,在恶性黑色素瘤和接受纳武单抗-伊匹木单抗联合治疗的患者中IMH发生风险明显增加。

免疫性肝损伤实验动物模型概述

免疫性肝损伤是由免疫反应介导的肝脏实质性病变,也是多种肝脏疾病发病的重要原因。免疫性肝损伤的实验动物模型能够较好的模拟临床上肝损伤的发病机制、疾病过程和病理表现,因此,建立科学、可靠、重复性好的免疫性肝损伤动物模型,对肝病的防治、发病机制的研究和护肝药物的筛选都有十分重要的意义。本文对免疫性肝损伤的特征以及建立动物模型的机制、方法、特点、研究现状进行了总结,以期为今后相关研究提供参考依据。

小叶黑柴胡茎叶总黄酮对小鼠免疫性肝损伤的影响

目的研究小叶黑柴胡茎叶总黄酮(TFA)对免疫功能的保护作用。方法采用碳粒廓清法比较正常组与小叶黑柴胡给药组的碳粒廓清指数;尾静脉注射刀豆蛋白(ConA,20 mg.kg-1)诱发小鼠免疫肝损伤模型,观察血清ALT和AST,并测定小鼠肝组织中MDA的含量。在光学显微镜下观察肝脏病理组织的变化。结果与正常组相比,TFA高、中、低(300、150、75 mg.kg-1)3个剂量组均能提高廓清指数K值(P<0.05)和校正廓清指数α值(P<0.01);能降低小鼠免疫肝损伤模型的ALT和AST活力和肝组织中MDA的含量。TFA能明显改善肝组织的病理学改变。结论 TFA能提高小鼠单核巨噬细胞系统的吞噬功能,使小鼠的免疫功能提高,对免疫性肝损伤小鼠有一定的保护作用。

狭基线纹香茶菜水提部位对免疫肝损伤小鼠NF-κB蛋白表达水平及核转位的影响

目的:研究狭基线纹香茶菜水提部位对免疫肝损伤小鼠核因子κB(NF-κB)蛋白表达水平及核转位的影响。方法:小鼠尾静脉注射刀豆蛋白A(ConA)25mg·kg-1复制肝损伤模型,免疫组化法检测NF-κB在肝组织的表达,以及NF-κB从细胞浆向细胞核转位的情况。结果:复制模型4、8h后小鼠NF-κB蛋白表达显著增加(P<0.01),吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)和狭基线纹香茶菜水提部位9.2g·kg-1在4、8h均可显著降低模型小鼠NF-κB的蛋白表达量(P<0.01)。ConA能显著促进NF-κB自细胞浆向细胞核转位(P<0.01)。PDTC和狭基线纹香茶菜提取物9.2g·kg-1能显著减少NF-κB在细胞核表达,使其在细胞浆表达显著增多(P<0.01)。结论:狭基线纹香茶菜可抑制免疫肝损伤小鼠NF-κB蛋白的表达,并抑制NF-κB的核转位。狭基线纹香茶菜对抗免疫肝损伤的作用机制可能与其抑制核NF-κB的激活有关。

肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展

肿瘤免疫疗法是当今肿瘤治疗的一种新兴疗法,免疫检查点抑制剂在其中占据重要位置.免疫检查点抑制剂在体内发挥抗肿瘤作用的同时,也导致了多种免疫相关不良事件的发生.近年来,免疫相关性肝损伤的报道不断增多.本文对免疫相关性肝损伤的流行病学、发病机制、病理表现、诊断及治疗等进行综述,旨在为临床管理提供参考.

狭基线纹香茶菜对免疫肝损伤小鼠ICAM-1mRNA和蛋白表达的影响

目的:以Con A诱导小鼠免疫性肝损伤模型,研究狭基线纹香茶菜对免疫肝损伤小鼠ICAM-1mRNA和蛋白表达的影响,探讨其抗免疫肝损伤的作用机理。方法:小鼠尾静脉注射ConA 25mg/kg制备免疫肝损伤模型,灌胃给予狭基线纹香茶菜水提物7d后,不同时间点取血检测血清ALT、AST水平,取肝组织,提取总RNA反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)对肝脏ICAM-1mRNA进行半定量测定,免疫组化法检测肝组织ICAM-1蛋白的表达。结果:与正常对照组相比,模型组小鼠血清AST、ALT水平明显高于正常组,狭基线纹香茶菜水提物9.2g/kg可明显降低肝损伤小鼠血清ALT、AST水平。肝组织4h ICAM-1 mRNA和蛋白表达显著增强,至8h仍保持较高的表达。阳性药PDTC和狭基线纹香茶菜水提物大剂量组ICAM-1mRNA和蛋白表达显著低于模型组。结论:ConA损伤后,血清ALT、AST水平升高,肝组织中ICAM-1mRNA和蛋白表达明显增强,狭基线纹香茶菜组可通过降低损伤肝组织ICAM-1mRNA和蛋白的表达,而对免疫肝损伤小鼠起保护作用,这可能是其护肝降酶作用机理之一。

白芍总苷对卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的 研究白芍总苷对小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法 在建立BCG +LPS诱导免疫性肝损伤小鼠模型的基础上 ,分光光度法检测血清中ALT、AST、NO水平和肝匀浆MDA、GSH Px、SOD含量 ;放免法检测TNF α的生物学活性 ;细胞增殖法测定脾淋巴增殖反应。结果 白芍总苷 (6 0、12 0、2 4 0mg·kg-1)ig给药可明显降低免疫性肝损伤小鼠增高的血清ALT、AST活性 ,同时能减少肝匀浆MDA含量 ,使降低的肝匀浆GSH Px、SOD活性升高 ,进一步研究发现白芍总苷可明显抑制免疫性肝损伤小鼠血清NO和TNF α的产生。白芍总苷还可抑制小鼠腹腔巨噬细胞TNF α的产生 ,对ConA诱导的脾淋巴增殖反应具有恢复作用 ,而对LPS诱导的脾淋巴增殖反应无明显影响。结论 白芍总苷对免疫性肝损伤具有保护作用。

秃疮花提取物对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的 探讨秃疮花提取物 (DLF)对卡介苗 (BCG)和脂多糖 (LPS)诱导的小鼠免疫性肝损伤的影响。方法 ivBCG和LPS诱导小鼠免疫性肝损伤 ,在注射LPS前 ,小鼠ip不同剂量的DLF(0 5、1 0、2 0g·kg-1) ,连续 10d。观察血清谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶 (AST)、乳酸脱氢酶 (LDH)的活性及血清白蛋白 (ALB)、球蛋白 (GLB)含量变化 ,测定肝组织匀浆中脂质过氧化产物丙二醛 (MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性 ,同时进行肝组织病理学观察。结果 不同剂量的DLF治疗组小鼠血清ALT、AST、LDH活性及肝组织匀浆MDA含量均低于模型组 ,血清蛋白维持正常比例 ,且肝组织损伤不同程度地减轻。

冬虫夏草对免疫性肝损伤小鼠模型的保护作用研究

目的:观察冬虫夏草多糖(CP)对免疫性肝损伤小鼠模型的保护作用及其作用机制。方法:序贯注射卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)诱导小鼠产生免疫性肝损伤模型。造模过程中,小鼠每日灌胃(ig)冬虫夏草多糖(125、250、500 mg/kg),共12天。比色法测定血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量、肝匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)活力以及丙二醛(MDA)浓度,并作肝组织病理切片观察。采用ELISA法测定肝脏中TNF-α和IL-1的含量。结果:冬虫夏草多糖(125、250、500 mg/kg)ig给药明显降低BCG+LPS诱导的免疫性肝损伤后小鼠血清中升高的ALT和AST水平,抑制肝匀浆中上升的MDA水平和升高降低的SOD活性。显著降低肝脏中TNF-α和IL-1的含量。病理检查结果显示冬虫夏草多糖有明显的保肝作用。结论:冬虫夏草多糖对小鼠免疫性肝损伤有一定的保护作用,其机制可能与降低TNF-α、IL-1的含量、平衡细胞因子有关。

岩黄连总碱提取物对小鼠免疫性肝损伤的改善作用

目的探讨岩黄连总碱提取物(CTFTAE)对小鼠免疫性肝损伤的改善作用及其可能机制。方法小鼠尾静脉iv给予卡介苗和脂多糖制备免疫性肝损伤小鼠模型。注射卡介苗当天ip给予CTFTAE0.26,0.78和2.34mg·kg-1,每天1次,共12d。末次给药后尾静脉iv给予脂多糖(7.5μg),16h后检测小鼠血清谷丙转氨酶(GPT)和谷草转氨酶(GOT)活性;HE染色,光镜下观察肝组织病理变化;ELISA法检测血清干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素4(IL-4)的含量。[3H]TdR掺入法测定CTFTAE体外对小鼠脾淋巴细胞增殖反应的影响。结果模型组小鼠血清GPT和GOT活性较正常对照组明显升高;CTFTAE0.26,0.78和2.34mg·kg-1剂量组血清GPT活性较模型组明显降低,GOT活性无明显变化。模型组可见明显的肝细胞溶解坏死,而CTFTAE0.78和2.34mg·L-1组肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润均明显减轻。模型组小鼠血清IFN-γ和IL-4含量升高,IL-4升高较明显,IFN-γ/IL-4比值降低;CTFTAE0.26,0.78和2.34mg·kg-1组IL-4含量降低,IFN-γ/IL-4比值升高。CTFTAE15～1500mg·L-1体外单独应用可增强小鼠脾脏淋巴细胞增殖反应,亦可增强刀豆蛋白A诱导的脾淋巴细胞增殖反应。结论CTFTAE对免疫性肝损伤具有改善作用,其机制可能与其调节辅助性T细胞(Th)1/Th2平衡有关。

冬虫夏草和中国拟青霉对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的 研究冬虫夏草 (CS)和中国拟青霉 (CN80 2 )对小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法 小鼠分别尾静脉注射BCG +LPS造模 ,当日ig给予CS ,CN80 2 ,每天 1次 ,连续 10d。 10d后 ,检测其血清ALT和AST活性及肝脾重量指数 ,并用硫代巴比妥酸法测定血清与肝组织中LPO含量 ,用L92 9细胞为靶细胞检测血清中TNFα的活性。结果 CS ,CN80 2 (1.0g·kg-1·d-1,10d)抑制小鼠血清ALT ,AST活性 ,降低其血清与肝组织中LPO含量 ,并减轻其增大的肝、脾重量指数 ,降低血清中的TNF水平。结论 CS ,CN80 2预防性给药对BCG

丹参多糖对小鼠免疫性肝损伤的保护作用

目的探讨丹参多糖对卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)诱导的小鼠免疫性肝损伤的保护作用。方法尾静脉注射BCG和LPS诱导小鼠免疫性肝损伤,对比小鼠脏器系数,检测血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、一氧化氮(NO)的水平以及比较肝组织匀浆中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)的含量。结果丹参多糖可显著改善免疫性肝损伤小鼠的胸腺、肝脏、脾脏系数,降低血清中ALT、AST、NO的活性以及肝组织匀浆中TNF-α、IL-1β的含量。结论丹参多糖对免疫性肝损伤具有显著的保护作用。