新型免疫肿瘤治疗临床研究现状及应用前景

近年来,免疫肿瘤治疗发展迅速,已经成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后癌症的另一有效治疗手段。目前已有多个免疫检查点相关药物获批用于多种恶性肿瘤的治疗,而且越来越多的潜在治疗靶点受到关注。本综述旨在根据肿瘤-免疫循环中的不同环节,对不同机制的免疫肿瘤治疗药物研究现状和临床前景进行概述和展望。

靶向CD47/SIRPα信号轴免疫疗法联合治疗策略在恶性肿瘤治疗中的应用及其作用机制研究进展

阻断CD47/SIRPα抑制性信号传导是目前最受关注的免疫检查点抑制策略之一,然而单独靶向CD47/SIRPα信号轴具有血液毒性高、疗效较弱等缺陷。靶向CD47/SIRPα信号轴免疫疗法联合靶向治疗性抗体、适应性免疫疗法、化疗、放疗、光热免疫疗法等治疗方式,可通过多种通路激活免疫系统,充分发挥抗肿瘤效应。靶向CD47/SIRPα信号轴免疫疗法联合靶向治疗性抗体,可以增加肿瘤的选择性活性,而且还可减少红细胞毒性。CD47/SIRPα信号轴免疫疗法联合适应性免疫疗法的双重免疫疗法,可以最大程度遏制肿瘤细胞的免疫逃逸,可能成为最有效的联合治疗策略。靶向CD47/SIRPα信号轴免疫疗法联合化疗、放疗能产生更强的抗肿瘤效果,有助于消除未知部位的微转移灶和提高局部及远处的无复发生存率。同时,靶向CD47/SIRPα信号轴免疫疗法联合光热免疫疗法可以直接消除肿瘤并诱导持续免疫反应,杀死残留或转移性肿瘤,并通过免疫记忆细胞的产生来预防癌症复发,是未来联合治疗策略的方向。

DNA损伤与肿瘤免疫治疗的联合策略——现状与展望

免疫治疗,尤其是免疫检查点抑制,已成为癌症治疗的重要手段。然而,大多数癌症中仅有少数患者对免疫检查点阻断有反应。随着对肿瘤免疫治疗认识的深入,DNA损伤与修复机制在肿瘤免疫逃逸中的作用愈发显著。基因组不稳定性和DNA损伤应答的缺陷,尤其是在放射治疗和化学治疗的背景下,能够增强免疫检查点阻断的疗效。尽管研究已取得积极进展,但如何精准地调控DNA损伤应答以及优化联合治疗策略,提高疗效和减少毒副作用,仍是未来研究的重点。本文详细讨论放射治疗和化学治疗等传统基因毒性治疗与免疫检查点阻断联合治疗策略的免疫调节机制,探讨干扰素基因刺激因子激动剂和DNA损伤应答抑制剂在联合治疗中的潜力,还提出基于DNA损伤应答靶向抑制与免疫治疗联合应用的新策略,强调了结合传统治疗和新型免疫调节策略以及开发生物标志物的重要性。

肿瘤免疫治疗中发生心肌炎与心力衰竭的研究进展

肿瘤免疫治疗可引起心脏毒性,如心肌炎及心力衰竭,可发生于免疫治疗开始后的任一阶段,具有发生率低但死亡率高的特点,成为最为严重且最受关注的不良事件。本文就肿瘤免疫治疗相关心脏毒性的流行病学情况、发病机制、临床特点和治疗等方面的进展做一综述。

基于CCL2/CCR2信号轴的肿瘤免疫治疗药物的研究进展

趋化因子配体2(C-C motif chemokine ligand 2,CCL2)及其受体CCR2与肿瘤的发生、发展密切相关。CCL2/CCR2信号轴通过多种机制促进肿瘤进展,一方面CCL2与肿瘤细胞表面的CCR2结合促进肿瘤的生长/存活和转移;更为重要的是CCL2可以招募多种免疫抑制细胞在肿瘤微环境中聚集,抑制免疫细胞的功能和活性,促进肿瘤进展。本文综述了CCL2/CCR2信号轴以及其在肿瘤及肿瘤微环境中的作用,并重点介绍了靶向CCL2/CCR2信号轴药物的临床研究进展,以期深入并全面了解CCL2/CCR2信号轴在肿瘤进展中的作用机制,开发更有效的肿瘤免疫治疗药物。

肿瘤免疫治疗新靶点Fli-1的研究进展

Friend白血病插入位点1(FLi-1)是ETS转录因子家族的关键成员,它不仅与肿瘤的发生、发展和转移密切相关,也在肿瘤免疫调节中扮演重要角色,对于理解宿主免疫系统识别和消灭肿瘤细胞至关重要。本文综述了Fli-1在正常组织和不同肿瘤组织中的表达特征、分子结构特点和其作为转录激活因子的管家基因调控的下游基因如GATA-1、FOG-1和VEGF等的表达;同时探讨了Fli-1在促进不同种类肿瘤的发生发展、肿瘤细胞转移和肿瘤相关血管的生成及免疫细胞生长发育过程中的功能意义,以及Fli-1如何通过调节免疫应答来影响肿瘤发生发展和治疗效果。深入研究、理解Fli-1的生物学功能和在肿瘤中的调控机制,将可能为肿瘤免疫治疗提供潜在的新靶点,为肿瘤治疗开辟新的途径。

单细胞TCR测序在肿瘤免疫治疗中的应用

T细胞受体(TCR)序列可作为分辨T细胞特异性的唯一标签,因其多样性的特征,在特定时间内个体循环系统中所有TCR构成的TCR组库可以反映个体的抗肿瘤免疫状态。单细胞TCR测序技术能够在单细胞水平上检测编码TCR双链的基因序列和表达量等信息,包括获得TCR的α链和β链的配对信息,从而在细胞水平上更为准确地探索TCR组库的异质性,还可结合其他技术将TCR序列与基因组、转录组、蛋白质组等多组学信息成套配对,精准展现细胞水平上的多角度信息。因该技术具有高通量、高分辨率的优势而被广泛应用于肿瘤免疫治疗相关研究,为探索TME中T细胞功能、发展T细胞受体工程化T细胞(TCR-T)疗法、预测免疫检查点抑制剂(ICI)疗效等提供重要依据,成为重要的筛选工具,期待该技术的发展使更多肿瘤患者受益。

肿瘤免疫细胞、逃逸和治疗的研究进展

肿瘤的发生发展是一个多因素多阶段的过程。目前,针对肿瘤治疗,除了放疗、化疗和手术治疗外,分子治疗和生物治疗也已经成为治疗肿瘤的有效方式之一。其中肿瘤免疫疗法因具有针对性以及副作用小而成为治疗手段之一。本文将免疫细胞、免疫逃避机制及相关治疗做一综述。

靶向髓源性抑制细胞的叶酸循环增强肿瘤免疫治疗效果研究

目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),体外诱导MDSCs。利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1 (programmed deathligand 1,PD-L1)表达水平和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生水平。采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8^(+)T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记,再与MDSCs共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平。采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2)抑制剂DS18561882(DS18)和叶酸拮抗剂培美曲塞(Pemetrexed)处理MDSCs,并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平。将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8^(+)T细胞共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。利用RNA测序(RNA-seq)检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化。建立小鼠结肠癌(mouse colon cancer cells,MC38)和Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下瘤模型。造模后第10天开始,采用Isotype抗体、抗CD8单抗(1 mg/kg,清除CD8^(+)T细胞)、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;利用Isotype抗体、抗Gr1单抗(1.25 mg/kg,清除MDSCs)、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞(50 mg/kg)、抗PD-1单克隆抗体(250μg/kg)以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗;第14天收集小鼠肿瘤组织,记录肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线。结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高,ROS的产生也增加,且明显抑制CD8^(+)T细胞的增殖。qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高。给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积,抑制MDSCs的ROS产生,并解除对CD8 T细胞的免疫抑制。RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后,与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8 (S100 calcium binding protein a8,S100a8)等下调,与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链(cytochrome b-245beta chain,Cybb)等也有所下调。与对照组相比,培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制。与培美曲塞处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧;与抗CD8单抗处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制。清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长,然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中,培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠。与抗PD-1抗体单独治疗相比,培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著。结论·培美曲塞依赖CD8^(+)T细胞发挥抗肿瘤作用,并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型,进一步阻碍肿瘤生长。通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力,可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果。

基于水凝胶制剂的肿瘤免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫治疗区别于传统癌症治疗手段,它是利用患者自身免疫系统杀死肿瘤细胞来长期抑制肿瘤复发和生长。水凝胶作为一种药物缓控释系统来递送肿瘤免疫治疗活性物质时可提升治疗物质的疗效和安全性,同时设计具有不同功能性的水凝胶还能和活性物质协同促进肿瘤免疫治疗。因此,本文就基于水凝胶骨架和制备策略以及基于水凝胶制剂的免疫治疗机制进行了归纳和总结,以期为后续的研究方向和治疗手段的发展提供参考。

免疫检查点CTLA-4抑制剂抗肿瘤治疗研究进展

近年来,免疫检查点阻断疗法在多种类型的肿瘤治疗中疗效显著,但目前仅有15%-25%的患者能够对这些药物有响应,所以仍需要进一步探索。近期多项研究表明靶向CTLA-4抗体在成功用于癌症免疫治疗的同时,也带来了一系列的肠道菌群失调问题,进而影响着后续疗效,表明免疫检查点治疗抗肿瘤作用的有效性与肠道微生物菌群的组成有关。本文主要是对CTLA-4抑制剂在肿瘤治疗中的开发应用及可能的作用机理进行综述,为进一步研究免疫检查点抑制剂和机体微生物菌群相互作用对肿瘤治疗提供更多切实依据。

用于肿瘤免疫治疗的CD73小分子抑制剂研究进展

高浓度的腺苷可通过抑制肿瘤免疫反应和刺激肿瘤血管生成来促进肿瘤生长,在免疫逃逸和肿瘤进展中发挥重要作用。大量的腺苷由外切核苷酸酶CD73产生,因此通过抑制CD73的活性来调控腺苷水平可能是未来肿瘤免疫治疗的一种很有前途的治疗策略。截至目前,对CD73抑制剂的研究仍处于早期阶段,尚无CD73小分子抑制剂被批准上市。本文简要综述目前报道的CD73小分子抑制剂在其抑制作用和结构设计等方面的研究现状,并对CD73小分子抑制剂未来的研究方向进行展望,以期为靶向CD73的创新小分子药物研发提供参考。

王良静/陈淑洁教授团队揭示肠道菌群助力肿瘤免疫治疗的新机制

2024年3月14日,《细胞》(Cell)在线刊登了浙江大学医学院王良静/陈淑洁团队的研究成果“Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T-cell stemness in pan-cancer”(DOI:10.1016/j.cell.2024.02.022)。该研究发现了一种肠道菌群产生的小分子代谢物吲哚丙酸,可以持续调动T淋巴细胞杀伤肿瘤,增强抗程序性死亡蛋白-1(PD-1)单抗在结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体肿瘤中的疗效,有望为肿瘤的精准免疫治疗提供新策略。

上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊团队合作发现肿瘤免疫治疗新靶点

2024年2月,上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞中心、肿瘤系统医学全国重点实验室桂俊团队与合作者分别在国际权威期刊Cell Metabolism以及Advanced Science发表系列研究论文。2项研究揭示了肿瘤免疫治疗新靶点,为开发新的肿瘤免疫治疗手段提供了新思路。

外泌体在肿瘤免疫治疗中的生物学功能和临床应用

肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点之一,外泌体作为一种新型的调控细胞间通讯的方式,其在肿瘤免疫治疗中的作用备受关注。外泌体携带的生物活性物质能够影响肿瘤细胞的生长、扩散和耐药性,从而对肿瘤的治疗产生重要影响。本文将综述外泌体在肿瘤免疫治疗中的生物学功能和临床应用,为深入了解外泌体在肿瘤治疗中的作用提供参考。

在肿瘤免疫治疗中流式细胞术的应用效果分析

本次任务就是对流式细胞术在肿瘤免疫疗法中的应用进行深度研究,以及对其未来所面临的挑战和潜力所在进行全面探索。方法 为了实现这一研究目标,形成两个试验组,各含50名病患,各项指标都进行了详细的测试和对比。结果 一项发现是,观察组内血小板相关抗体阳性率明显地高于对照组(PAIgG:96.0%比上4.0%,PAIgA:92.0%比上6.0%,PAIgM:86.0%比上4.0%,p=0.008)。而关于血小板相关抗体的数值水平,观察组的数值也明显高于对照组(PAIgG:84.23±2.35比上26.55±3.46,PAIgA:5.39±0.28比上1.43±0.25,PAIgM:10.86±1.36比上4.26±0.28,p=0.008)。表3结果显示,观察组血小板与巨核细胞数量显著少于对照组(血小板:58.23±3.15 vs. 284.13±3.67;巨核细胞:23.62±2.15 vs. 58.62±3.58,p=0.008)。结论 流式细胞术对肿瘤免疫治疗的监测具有重要作用,其能显著提高血小板相关抗体阳性率与水平,降低血小板与巨核细胞数量,对提高治疗效果有重要影响。然而,如何降低血小板与巨核细胞数量、提高抗体阳性率的挑战,将是未来需要面临的问题,更多的研究需要为此进行探讨。

瘤内微生物与肿瘤免疫治疗的研究进展

据估计,人体内有3万亿个细菌,参与调控机体生理过程和疾病易感性。虽然细菌数量和人体细胞数量相当,但是细菌的遗传多样性比人体细胞高100倍,其编码的基因能够使细菌具有很强的运动和代谢能力,不仅影响自身,还影响宿主组织特异性和免疫反应^([1-3])。除细菌外,人体微生物还包括真核生物、真菌、原核生物和病毒等。微生物和人类互为共生关系,它们主要栖息在人体的黏膜组织(包括胃肠道、口腔、皮肤等),与人类的健康和疾病息息相关^([4])。

晚期无驱动基因突变肺鳞癌的免疫治疗进展

中国癌症死亡人数位列全球第一,肺癌的发病率高居肿瘤患者的榜首,如何延长肺癌患者的总生存期是亟须解决的难题。肺鳞状细胞癌(以下简称肺鳞癌)是肺癌中一种独特的组织学亚型,对化学治疗的敏感性较低,且往往无肿瘤驱动基因突变,而靶向治疗对于无驱动基因突变的肺鳞癌无明显疗效。近年来,肺鳞癌的免疫治疗研究取得了重大进展,为肺鳞癌患者提供了更多的药物选择,其治疗逐渐走向个体化。目前,国家药品监督管理局已批准多种免疫治疗药物用于治疗肺鳞癌。本文主要回顾和总结晚期无驱动基因突变肺鳞癌的免疫治疗相关研究成果,分析其在提高患者生存率、改善生存质量等方面取得的进展,为晚期肺鳞癌的免疫治疗研究提供参考。

认知情绪调节策略对肺癌免疫治疗患者习得性无助感与疾病不确定感的影响

目的 探讨认知情绪调节策略对肺癌免疫治疗患者习得性无助感与疾病不确定感的影响。方法 选取2020年6月至2022年1月于上海交通大学医学院附属仁济医院进行免疫治疗的154例肺癌患者,依照随机数字表法分为对照组(78例)与观察组(76例)。对照组给予常规心理护理,观察组采取认知情绪调节策略。比较2组干预前后的习得性无助感、心理健康[抑郁自评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)]、疾病不确定感[疾病不确定感量表(MUIS)]及疾病应对方式[应对方式问卷(MCMQ)]。结果 干预后,观察组的习得性无助感量表各维度评分及总分、MUIS各维度评分及总分、SAS和SDS评分,以及MCMQ中的回避和屈服评分均低于对照组(P均<0.05),MCMQ中的面对评分高于对照组,但无统计学差异(P>0.05);2组的上述评分均较干预前明显改善(P均<0.05)。结论 对肺癌免疫治疗患者予以认知情绪调节策略,有助于降低其习得性无助感、疾病不确定感,调节其心理状态,减少对疾病的屈服与回避倾向。

“载药囊泡化肿瘤靶向治疗术”临床应用专家共识

随着精准医疗的快速发展,细胞外囊泡在肿瘤等疾病的诊断和转化应用中展现出巨大潜力。“载药囊泡化肿瘤靶向治疗术”是中国原创的新型肿瘤免疫治疗技术,其以肿瘤细胞来源的微囊泡作为载体,包裹或负载临床常用小分子化疗药物,通过药物靶向递送、趋化和激活中性粒细胞、逆转巨噬细胞极化表型及促进肿瘤抗原提呈等多重作用机制实现对肿瘤细胞的有效杀伤。历经十余年的抗肿瘤机制探究、临床前评估及临床试验,该技术已成功完成临床转化,获批临床应用。为进一步推动“载药囊泡化肿瘤靶向治疗术”在临床的规范和科学应用,中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会联合组织细胞外囊泡及肿瘤免疫治疗领域的技术和临床专家,经过多次商讨与修订,最终撰写了《“载药囊泡化肿瘤靶向治疗术”临床应用专家共识》。本共识就“载药囊泡化肿瘤靶向治疗术”在肿瘤治疗领域的研究和应用进行了介绍,并对该技术面临的挑战及未来发展方向进行了展望,旨在为其临床合理使用提供建议及参考。