用于肿瘤治疗的免疫检查点及其抑制剂研究进展

肿瘤免疫检查点的发现为肿瘤免疫治疗提供了全新的思路。除了传统免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)之外,T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3/CD223)、具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫球蛋白(TIGIT)、B、T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、含免疫球蛋白V结构域T细胞活化抑制因子(VISTA)等新型免疫检查点也逐渐被发现,极大的丰富了肿瘤免疫治疗的选择维度。与之相关的免疫检查点抑制剂如CTLA4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)和替西木单抗(tremelimumab), PD-1/PD-1配体1(PD-L1)抑制剂纳武单抗(nivolumab)、帕姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)等相继问世,其在黑素瘤、非小细胞肺癌、消化道肿瘤等实体瘤的治疗方面获得了极大的成功。然而,免疫相关不良事件、耐药性等问题也应该引起足够的重视。本文主要对免疫检查点、免疫检查点抑制剂及其在恶性肿瘤中的应用等方面的研究进展进行综合评述。

HIV感染合并肺部感染患者 CD3+CD4+-T细胞表达的研究

目的探讨α干扰素(Interferon-α,IFN-α)、干扰素诱导基因56(Interferon-stimulated gene 56,ISG56)、粘病毒抵抗蛋白A(Myxovirus resistance protein A,MxA)、免疫调控受体程序性死亡分子1(Programmed death-1,PD-1)和T细胞免疫球蛋白及免疫酪氨酸样抑制基序(T cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT)对人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)合并肺部感染患者CD3^+CD4^+-T细胞表达的影响。方法选取2016年12月-2017年12月于余姚市市人民医院就诊的52例HIV合并肺部感染患者作为研究组进行研究,另选择同期48例HIV未合并肺部感染患者作为对照组,检测患者外周血CD3^+CD4^+-T细胞表面的IFN-α、ISG56、MxA、PD-1和TIGIT指标水平情况。结果研究组CD3^+CD4^+-T细胞比例高于对照组(P<0.05);研究组IFN-α、ISG56、MxA分别为(15.82±5.31)、(0.74±0.22)、(0.83±0.14)pg/ml低于对照组(P<0.001);研究组TIGIT和PD-1的CD3^+CD4^+-T细胞分别为(23.61±12.83)%、(51.32±13.74)%高于对照组(P<0.05);研究组TIGIT CD3^+CD4^+-T细胞表面百分数与CD4+-T细胞绝对数呈负相关(P=0.027);与病毒载量呈正相关(P=0.001);研究组PD-1CD3^+CD4^+-T细胞表面百分数与CD4+-T细胞绝对数呈负相关(P=0.026);与病毒载量无相关性(P=0.711)。结论HIV合并肺部感染患者,CD3^+CD4^+-T细胞占比上升,IFN-α、ISG56、MxA降低,TIGIT和PD-1升高,相关指标变化证明当受到感染时机体免疫功能会发生紊乱,且与HIV疾病进展具有一定程度的相关性,具有一定的临床价值。

子宫内膜异位症患者外周血Treg细胞上TIGIT的异常表达

目的探讨子宫内膜异位症患者外周血调节性T细胞(Treg)上免疫检查点分子T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(TIGIT)和CD226的表达和价值。方法以健康检查者为对照,收集2022年7—12月在复旦大学附属妇产科医院诊断为子宫内膜异位症的患者外周血(疾病组)。采用流式细胞术检测抗凝外周血中Treg及细胞上表面分子CD226和TIGIT的百分含量,并比较两组间的差异。结果子宫内膜异位症患者外周血中的Treg细胞占CD4+T细胞的百分含量为(7.75±1.94)%,对照组中Treg细胞占CD4+T细胞的百分含量为(7.15±1.78)%,差异无统计学意义(P>0.05);TIGIT+Treg细胞在疾病组中的比例为(56.10±7.95)%,在对照组中的比例为(49.94±6.45)%,差异有统计学意义(P<0.01);CD226+Treg细胞在疾病组中的比例为(46.67±6.96)%,其在对照组中的表达比例为(47.31±6.20)%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论外周血Treg细胞的数量没有显著升高,免疫检查点分子TIGIT在子宫内膜异位症患者外周血Treg细胞上的表达异常升高,而CD226无明显表达异常;TIGIT的异常表达与子宫内膜异位症的发生可能相关,或可用于临床辅助诊断子宫内膜异位症的发生。

急性胰腺炎并发腹腔感染病原菌分布及其影响因素分析

目的 探讨急性胰腺炎(AP)并发腹腔感染病原菌分布及其影响因素。方法 选取自2019年2月至2021年2月北京积水潭医院收治的90例AP患者为研究对象。根据AP患者有无腹腔感染将其分为感染组(n=29)与无感染组(n=61)。感染组患者腹腔标本行病原菌鉴定、药敏试验,比较两组自然杀伤细胞(NK)细胞、免疫酪氨酸样抑制基序(TIGIT)/血小板/T细胞活化抗原1(CD226)基因表达差异,明确AP并发腹腔感染的危险因素,构建Logistic危险因素的预测模型。结果 AP患者腹腔感染发生率为32.2%(29/90),检出病原菌38株,其中,革兰阴性菌30株(79.0%)、革兰阳性菌7株(18.4%)、真菌1株(2.6%),主要致病菌包括大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌。AP并发腹腔感染致病菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌,均对亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦耐药率较高,而葡萄球菌对利奈唑胺、万古霉素、阿奇霉素、苯唑西林等耐药率较高。感染组NK细胞总量、CD226低于无感染组,TIGIT、TIGIT/CD226高于无感染组,差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示,年龄≥60岁、胆源性AP、多器官功能障碍综合征、低氧血症、NK细胞总量、TIGIT/CD226是AP并发腹腔感染的危险因素(P<0.05)。模型预测AP并发腹腔感染发生的曲线下面积为0.880,敏感度为88.9%,特异度为81.0%,均优于较各指标单项检测。结论 AP并发腹腔感染风险较高,主要致病菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等,对常用抗菌药物耐药性均较高,建议在AP并发腹腔感染治疗中考虑联合使用抗菌药物;胆源性AP、多器官功能障碍综合征、低氧血症及NK细胞减少、TIGIT/CD226升高的AP患者需警惕腹腔感染的发生风险;危险因素构建的预测模型对AP并发腹腔感染的预测价值高。