基于兔心室楔形组织块模型研究3种中药单体对心肌电生理特性和心脏安全性的影响

目的:应用冠状动脉灌注兔心室楔形组织块模型观察3种常见中药单体对心肌电生理特性和心脏安全性的影响。方法:采用冠状动脉灌注兔右心室楔形组织块模型,对模型施加基础刺激周长(BCL)1 000 ms的基础刺激,稳定1 h后进行实验;实验药物组给予3种中药单体(甘草次酸、小檗碱和青藤碱)各4个给药浓度;对照组给予与溶解3种中药单体各给药浓度相同容积的二甲基亚砜(DMSO);观察对跨壁心电图QRS复合波时程、QT间期、T波峰值至终点的时程(Tp-e)的影响,以及是否引发早期后除极(EAD)和尖端扭转性室速(TdP)。结果:与对照组比较,甘草次酸在2个相对较高浓度时(10、30μmol/L)增宽QRS,且无明显的使用依赖性,同时显著缩短QT,具有INa抑制作用;小檗碱延长QT和Tp-e间期,且呈浓度依赖性,在2个相对高浓度时(10、30μmol/L)诱发心内膜EAD,表现出快速延迟整流钾电流(IKr)抑制作用;青藤碱延长QT间期,且呈浓度依赖性,在2个相对高浓度时(30、100μmol/L)轻度增宽QRS,且表明出较弱的使用依赖性,提示其在较低浓度时抑制IKr,较高浓度时抑制钠电流(INa)。结论:基于冠状动脉灌注兔心室楔形组织块模型,研究药物导致的心电图(ECG)和动作电位(AP)改变,简单有效地评估3种中药单体的浓度依赖性电生理特性和致心律失常潜在风险。

冠状动脉灌注兔心室楔形模型对预测药物致心律失常潜在危险性的应用

药物致尖端扭转型室速(TdP),为多种药物所引起的少见但又非常严重的副作用,致使多种临床使用有效药物被撤市。因此,探讨和选择有效的临床前实验方法,以预测研发药物发生TdP的倾向性是十分必要的。有学者采用盲法研究提示,兔左心室组织?型模型,在预测药物致TdP发生中具有很高的灵敏度和特异性。这项技术最初用于研究心肌的电异质性和发生QT间期延长及TdP的细胞基础,所应用的评价参数及指标,直接来源于引发TdP的各种关键因素;同时,利用此模型所得出TdP评分方法,还可用于评价候选药物致TdP发生的潜在可能性,以及其与市场上现有同类药物相比所产生TdP的相对危险程度。