全基因关联研究及其在精神分裂症中的应用进展

全基因组关联研究(GWAS)是目前研究复杂遗传性疾病的重要手段。单核苷酸多态性(SNPs)和拷贝数变异(CNVs)已成为复杂疾病易感基因定位的优选标记。基于SNPs和CNVs的GWAS在疾病易感基因定位分析中实现了高通量的全基因组覆盖和无假设分析,与以往遗传学研究方法相比,效率更高、可信度更强,在糖尿病、肥胖等疾病中被广泛应用。精神分裂症(SP)是复杂遗传性疾病的典型代表,GWAS为SP的研究带来了突破。本文就GWAS及其在SP研究中的应用进展做一综述。

基于全基因组关联研究的人类颌面部形态遗传学决定的研究进展

面部形态的内在复杂性以及多种影响面部形态的因素使人类面部特征表现出高度的特异性。随着人类基因组计划的完成和低成本、高分辨率成像系统的应用,人们越来越关注正常范围面部特征的遗传结构,并深入探索影响正常面部形态的遗传位点及面部特征的生物学机制。本文聚焦于影响人类正常面部形态的遗传关联,系统综述了基于全基因组关联研究的人类颅面部形态遗传研究进展,比较不同人群的面部遗传差异。这将有助于阐明颅面发育异常机制、促进个体面部识别技术发展并提高其安全性,以及在法医学领域根据遗传信息推断犯罪嫌疑人或失踪人员的面部外貌,为面部重建和揭示人类进化史提供参考。

龙岩山麻鸭蛋品质性状的全基因组关联研究

【目的】通过全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)技术筛选和鉴定鸭蛋品质性状的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点及候选基因,为龙岩山麻鸭蛋品质性状分子育种提供参考。【方法】试验测定产蛋后期235只龙岩山麻鸭母鸭蛋品质性状,包括蛋重(egg weight,EW)、蛋形指数(egg shaped index,ESI)、蛋壳厚(eggshell thickness,EST)、蛋壳强度(eggshell strength,ESS)、蛋壳颜色L^(*)、a^(*)、b^(*)值(eggshell colour L^(*),a^(*),b^(*),ESCL、ESCA和ESCB)、蛋白高度(albumin height,AH)、哈氏单位(Haugh unit,HU)、蛋黄颜色(egg yolk colour,EYC)、蛋黄重(egg yolk weight,EYW)和蛋黄比例(egg yolk percentage relative to egg weight,EYP)。使用ASReml-R 4.1软件多性状动物模型对蛋品质性状进行遗传参数估计。使用简化基因组测序技术对鸭血液基因组DNA进行SNP分型,分型后进行蛋品质性状与这些SNPs间的GWAS研究。【结果】龙岩山麻鸭蛋品质性状中,EW、ESI、EST、ESL、ESA和AU具有中高等的遗传力,遗传力在0.21—0.70之间。EW与AU存在较强的正遗传相关(rg=0.91±0.37)。ESI与EYC存在较强的遗传负相关(rg=-0.98±1.03)。EST与ESS具有表型正相关(rp=0.41±0.06),与ESA具有遗传和表型负相关(rg=-0.86±0.25和rp=-0.15±0.07),与ESB具有遗传和表型正相关(rg=0.96±0.37和rp=0.18±0.07)。ESA与ESB具有遗传和表型负相关(rg=-0.64±0.28和rp=-0.31±0.06)。GWAS研究结果表明,7个SNPs位点与ESI、EST和EYC达到5%基因组水平显著关联(P<4.74×10^(-6)),涉及6个候选基因。与ESI关联的SNP(chr20:11135563:G:C)位点位于20号染色体含有75A富含亮氨酸重复序列(leucine rich repeat containing 75A)基因内。与EST关联的2个SNPs(chr13:5766560:A:G和chrZ:968819:C:T)位点分别位于13号LOC106014427下游6.86 kb处和Z染色体转录因子4(transcription factor 4)基因内。与EYC关联的4个SNPs位点,其中1个(chr2:38155965:G:A)位于2号染色体钾电压门控通道亚家族H成员8(potassium voltage-gated channel subfamily H member 8)基因内;3个SNPs位于9号染色体上的位点,2个(chr9:22623156:G:A和chr9:22623155:T:C)位于胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1)内、1个(chr9:22490158:A:T)位于LOC106018641内。同时发现81个SNPs位点与蛋品质性状达到基因组水平潜在关联(P<9.48×10^(-5))。13个与EYC关联的SNPs位点集中在9号染色体0.84 Mb(22.16—23.00 Mb)区域内。【结论】估计了龙岩山麻鸭蛋品质性状的遗传参数,通过蛋品质性状GWAS研究鉴定了影响ESI、EST和EYC性状的7个显著的SNPs位点、6个候选基因和1个候选基因区域,这些结果为龙岩山麻鸭蛋品质性状分子育种提供参考信息。

全基因组广度关联研究(GWAS)分析脑白质纤维束完整性遗传关联

目的对比单变量与多变量全基因组广度关联研究(GWAS)分析脑白质纤维束完整性遗传关联的效能。方法纳入英国生物样本库中34041名受试者的弥散张量成像和遗传学资料,以多变量综合统计检验分析软件对48个脑白质纤维束各向异性分数表型进行单变量和多变量GWAS分析,比较其检出独立关联信号及基因座的能力,并对新关联位点进行功能注释和富集分析。结果多变量GWAS检出462个独立关联信号和331个独立关联基因座(P<5.0×10^(-8)),明显超过单变量GWAS(130个独立关联信号和100个独立关联基因座,P<1.04×10^(-9))。单变量GWAS(P<1.04×10^(-9))检出的95个独立关联信号和68个独立关联基因座(P<5.0×10^(-8))均经多变量GWAS验证,其中23个独立关联信号和22个独立关联基因座为单变量GWAS所独有。多变量GWAS比单变量GWAS多检出331个特有的独立关联信号和254个特有的独立关联基因座。单变量与多变量GWAS共发现233个新独立关联信号和174个新独立关联基因座;功能注释及富集分析结果表明,上述新关联位点与神经发育及神经精神疾病等密切相关。结论多变量GWAS检出遗传-影像学关联的能力明显优于单变量GWAS;联合应用二者可检出更多与神经影像表型相关的遗传位点。

基于多种线性模型并联合meta分析的肺通气功能全基因组关联研究

目的探讨基于多种线性模型并联合meta分析在全基因组关联研究中的应用,为更全面的预测关联基因研究思路提供借鉴。方法以英国生物银行(UK BioBank)数据库中的用力肺活量(forced vital capacity,FVC)和第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second,FEV_(1))表型为例,分别采用多位点广义线性模型(BLINK)、单位点线性模型(PLINK2)和单位点混合线性模型(BOLT-LMM)进行全基因组关联分析,并对两种单位点模型的汇总数据进行meta分析(METAL)。结果多位点线性模型(BLINK)和meta分析(METAL)在FVC表型中共发现了742个单独的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)标记,较传统的单位点线性模型(PLINK2和BOLT-LMM)多鉴定出BICD1、WWOX和APOE 3个已报道基因,在FEV_(1)表型中共发现了846个单独的SNP标记,较传统的单位点线性模型多鉴定出IL4和APOE 2个已报道基因。结论基于多种线性模型并联合meta分析能有效地识别出更多有意义的关联位点,可以提高预测关联基因的能力。

全基因组关联研究在冠心病中的应用进展

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是一种常见的心血管疾病。现阶段,本病已成为严重危害人类健康的生活质量的主要疾病之一。本文简要总结了近年来国际上全基因组关联研究(GWAS)在冠心病方面取得的重要进展,以期为进一步探索冠心病的遗传机制提供指导。

全基因组关联研究和基因多态性的遗传位点分析肥胖与PNPLA3、TM6SF2和GCKR的关系

目的本研究通过全基因组关联研究(GWAS)探讨基因(PNPLA3,TM6SF2,GCKR)与肥胖和脂质代谢之间的关系。方法选取2015年1月至2017年9月在我院进行辅助生殖的不孕夫妇26对,分别按母体体重指数(BMI)将其分为肥胖组和非肥胖组,分别检测其剩余胚胎,女方及子代外周血,采用GWAS分析PNPLA3、TM6SF2和GCKR的遗传位点和基因多态性。对26对夫妇及其父母、子代进行3~6年的临床随访,包括体重、运动量、食物摄入量、饮食习惯等。结果肥胖组PNPLA3、TM6SF2基因多态性与非肥胖组比较,差异无统计学意义(P>0.05);非肥胖组GCKR携带者率高于肥胖组,差异有统计学意义(P<0.05)。肥胖组的体重指数、女性腰围和食物摄入量均高于非肥胖组,差异有统计学意义(P<0.05)。临床随访3~6年两组夫妇(女方)母亲、父亲、子代的BMI值,肥胖组夫妇(女性)父母代谢综合征例数均高于非肥胖组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论PNPLA3、TM6SF2和GCKR基因多态性不是肥胖的重要决定因素,与肥胖、代谢综合征、血液生化无显著相关性,肥胖与机体代谢紊乱与食物摄入有关。

酒精、咖啡、绿茶和乳制品的摄入量与前列腺癌的关联:两样本孟德尔随机化研究

目的采用两样本孟德尔随机化方法探究酒精、咖啡、绿茶和乳制品的摄入量与前列腺癌(PCa)发病之间是否存在因果关系,以期帮助明确PCa的发病风险因素,从而帮助寻求PCa的预防途径。方法采用全基因组关联研究(GWAS)收集酒精、咖啡、绿茶、乳制品和PCa的数据,采用两样本孟德尔随机化(2SMR)方法探讨上述饮品摄入量与PCa发病风险的因果关联。逆方差加权法(IVW)是本次孟德尔随机化(MR)分析的主要方法。敏感性分析采用加权中位数、MR-Egger回归、MR多效性残差和离群值(MR-PRESSO)检验。结果咖啡摄入量(OR:0.994,95%CI:0.990~0.999,P=0.014)、绿茶摄入量(OR:0.999,95%CI:0.998~0.999,P=0.036)与PCa发病呈负向因果效应。酒精摄入量(OR:0.997,95%CI:0.990~1.004,P=0.392)和乳制品摄入量(OR:1.025,95%CI:0.983~1.069,P=0.256)与PCa发病风险无因果关联。在加权中位数、MR-Egger回归和留一法分析中,结果均稳健,无异质性和多效性。结论咖啡摄入量和绿茶摄入量与PCa发病存在因果关联,而酒精摄入量与乳制品摄入量和PCa发病则没有因果关联。

肺结核全基因组关联研究进展

肺结核是由结核分枝杆菌感染引起的一类古老但仍对人类造成巨大影响的传染性疾病。到目前为止,肺结核依然是由单一病原菌导致死亡人数最多的疾病,并且随着耐药菌株的出现而呈现死灰复燃之势。近几年,肺结核全基因组关联研究在世界范围内取得了阶段性成果,发现了与肺结核相关联的遗传易感位点和区域,使肺结核的遗传学研究进入了一个崭新的阶段,为后续肺结核的早期和综合防治提供了重要线索。然而,由于人群遗传结构差异和宿主/病原体相互作用,与其他复杂疾病相比,肺结核全基因组关联研究依旧面临重重困难,进展缓慢。文章对不同人群肺结核全基因组关联研究及其验证进行综述,并系统阐述了目前研究中存在的困难及可能的应对策略。

全基因组关联研究中的多重校正方法比较

全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)可以直接研究人类行为能力和基因型间的关联,为心理学研究者从全基因组层次探索人类行为能力的遗传基础提供了新的手段。GWAS中涉及大量位点和行为的关联检验,所以必须采用多重校正来控制整体虚报。尽管存在多种校正方法可供选择,但GWAS研究中不同校正方法的适用性,目前尚缺少系统研究,使得GWAS中多重校正方法的选择缺少理论和经验依据。GWAS中常用的校正方法有基于族错误率(Family-Wise Error Rate,FWER)标准的Bonferroni校正法,Holm递减调整法,排列检验法和基于错误发现率(False Discovery Rate,FDR)标准的BH法。对这4种多重校正方法的原理和流程进行了详细阐述;提出了一种GWAS数据仿真方法,并基于仿真数据对不同多重校正方法进行了定量比较。结果显示,前3种基于FWER的方法差别很小,它们对虚报的控制最为严格,但是检测出的真实关联的位点数却显著低于基于FDR的BH法。独立数据上,BH法所报告的SNPs对行为具有最高的解释率,即相对于其它方法,BH方法更好的平衡了虚报和击中。未来研究中可以考虑用BH法来对结果进行校正。

基于高通量测序的全基因组关联研究策略

全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)是人类复杂疾病研究的重要组成部分之一,在群体水平检测全基因组范围的遗传变异与可观测性状间的遗传关联。传统的GWAS是以芯片(Array)技术获得高密度的遗传变异,尽管硕果累累,但也存在不少问题。如:所谓的"缺失的遗传力",即利用关联分析检测达到全基因组水平显著的遗传变异位点只能解释小部分遗传力;在某些性状上不同研究的结果一致性较弱;显著关联的遗传变异位点的功能较难解释等。高通量测序技术,也称第二代测序(Next-generation sequencing,NGS)技术,可以快速、准确地产出高通量的变异位点数据,为解决以上问题提供了可行的方案。基于NGS技术的GWAS方法(NGS-GWAS)可在一定程度上弥补传统GWAS的不足。文章对NGS-GWAS策略和方法进行了系统性调研,提出了目前较为可行的NGS-GWAS的实施策略和方法,并对NGS-GWAS如何应用于个体化医疗(Personalized medicine,PM)进行了展望。

全基因组关联研究鉴定的血脂相关基因与冠心病的易感性研究

目的：研究欧美白种人全基因组关联研究新鉴定的4个血脂与冠心病易感基因在中国汉族人群中与冠心病易感性的关系。方法：采用病例一对照研究方法，按照WHO冠心病诊断标准，选取冠心病病例1000例，年龄和性别频数匹配的对照1000例，采用Taqman基因分型技术检测基因多态性。结果：位于SORTI基因区域的rs599839和位于NCAN基因区域的rs16996148与中国汉族人冠心病发病风险有显著性关联。与rs599839基因型为AA者相比，基因型为AG者患冠心病的危险性降低（OR=0．64，95％CI=0．48。0．85，P=0．002）；与rs16996148基因型为GG者相比，基因型为GT者患冠心病的危险性降低（OR=0．67．95％CI=0.52～0．91，P=0．008）。未发现位于B4GALT4基因区域的rs12695382和B3GALT4基因区域的rs2254287与中国汉族人冠心病发病风险有关。结论：欧美白种人新鉴定的两个血脂相关基因SORT1和NCAN与中国汉族人群的冠心病发病风险有关。

全基因组关联研究现状

在过去的5年中,全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)方法已被证明是研究复杂疾病和性状遗传易感变异的一种有效手段。目前,各国科学家在多种复杂疾病和性状中开展了大量的GWAS,对肿瘤、糖尿病、心脏病、神经精神疾病、自身免疫及免疫相关疾病等复杂疾病以及一些常见性状(如身高、体重、血脂、色素等)的遗传易感基因研究取得了重大成果。截止到2010年9月11日,运用GWAS开展了对近200种复杂疾病/性状的研究,发现了3000多个疾病相关的遗传变异。文章就GWAS的发展及其在复杂疾病/性状中的应用做一综述。

全基因组关联研究的深度分析策略

2005年至今,全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)发现了大量复杂疾病/性状相关变异。近来,科学家们关注的焦点又集中在了如何利用GWAS数据进行深入分析,期待发现更多复杂疾病/性状的易感基因。一些新的策略和方法已经被尝试应用到复杂疾病/性状GWAS的后续研究中,例如深入分析GWAS数据;鉴定新的复杂疾病/性状易感基因/位点;国际合作和Meta分析;易感区域精细定位及测序;多种疾病共同易感基因研究;以及基因型填补,基于通路的关联分析,基因-基因、基因-环境交互作用和上位研究等。这些策略和方法的应用弥补了经典GWAS的一些不足之处,进一步推动了人类对复杂疾病/性状遗传机制的认识。文章对上述研究的策略、方法以及所面临的问题和挑战进行了综述,为读者描绘了GWAS后期工作的一个简要框架。

2型糖尿病及其相关性状的全基因组关联研究

2型糖尿病（T2DM）是一种常见的以胰岛素抵抗（IR）和β细胞分泌缺陷为特征的复杂性疾病,占糖尿病群体的大多数（95％）.因遗传因素在T2DM的发生发展过程中起着重要的作用[1],易感基因的发现一直是T2DM研究的热点.近年来,随着全基因组关联研究（GWAS）在复杂性状/疾病研究中的成功应用[2],T2DM的遗传学研究也取得了一系列成果.本文从T2DM发病机制及相关性状两方面对这些易感基因/位点进行总结,以期了解遗传因素在糖尿发病过程中的作用机制.

全基因组关联研究综述

本文是对近十年来科学前沿热点问题之一的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)的一个综述,侧重于介绍其中所用到的统计分析方法,讨论当前GWAS中存在的一些问题及挑战,并就其发展前景作一个展望.

原发性高血压全基因组关联研究进展

原发性高血压是一种由遗传与环境因素共同导致的复杂疾病,具有高度的遗传异质性。自2007年首个高血压全基因组关联研究(Genome-wide association studies,GWAS)报道以来,许多GWAS相继开展。文章首先对2007年1月至2011年9月期间报道的24篇血压/高血压易感基因的GWAS按人种与染色体位置对其结果进行汇总,经统计位点rs17249754、rs1378942和rs11191548报道频数最多。其次介绍了GWAS方法学的研究进展,包括选择高质量的数量表型和选择多阶段研究设计来增加研究发现阳性关联的机会。统计分析方面,除强调了已经报道过的多重比较和重复(验证)研究等问题外,文章还介绍了通过Meta分析对GWAS数据进行深度发掘,并应用基因型填补法对缺失数据进行填补可以提高全基因组遗传标记的覆盖率的方法。尽管GWAS发现了许多我们未知的基因与疾病表型的关联,为了解高血压的发病机制提供了更多线索,但是目前GWAS发现的血压/高血压相关变异多为对人群血压的影响极其微弱的常见变异。因此今后的研究中可加强深度功能学研究对易感基因精细定位和外显子组测序技术的应用,结合GWAS的成果进行生物信息学通路分析和表观遗传学机制研究等,逐步揭示高血压的遗传机制。

国际全基因组关联研究引文特征的可视化分析

利用引文编年可视化软件HistCite对国际全基因组关联研究文献进行处理,输出期刊列表、作者列表、机构列表、生成可视化引文编年图,了解全基因组关联研究领域核心期刊、重要研究力量和全基因组关联研究的历史发展轨迹,为研究人员提供有价值的信息,促进全基因组关联研究工作的进展。

复杂疾病全基因组关联研究进展——遗传统计分析

2005年,Science杂志首次报道了有关人类年龄相关性黄斑变性的全基因组关联研究,此后有关肥胖、2型糖尿病、冠心病、阿尔茨海默病等一系列复杂疾病的全基因组关联研究被陆续报道,这一阶段被称为人类全基因组关联研究的第一次浪潮。文章分别介绍了全基因组关联研究统计分析的方法、软件和应用实例;比较了关联分析中多重检验的P值调整方法,包括Bonferroni、递减的Bonferroni校正法、模拟运算法和控制错误发现率的方法;还讨论了人群混杂对关联分析结果可能产生的影响及原理,以及全基因组关联研究中控制人群混杂的方法的研究进展和应用实例。在全基因组关联研究的第一次浪潮中,应用经典的遗传统计方法发现了许多基因-表型之间的关联并且能够对这些关联做出解释,其中包括许多基因组中的未知基因和染色体区域。然而,全基因组关联研究的继续发展需要进一步阐述基因组内基因之间相互作用、基因-基因之间的复杂作用网络与环境因素的相互作用在复杂疾病发生中的作用,现有的统计分析方法肯定不能满足需要,开发更为高级的统计分析方法势在必行。最后,文章还给出了全基因组关联研究统计分析软件的相关网站信息。

中国常见肿瘤的全基因组关联研究进展

肿瘤的遗传学病因复杂,全面系统地了解遗传变异在肿瘤发生中的作用是一项艰巨任务。全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)在全基因组水平探讨常见单核苷酸多态性与疾病或其他表型的关联,为了解复杂性疾病的发病机制提供新策略。针对不同肿瘤的GWAS,验证了一些基于候选策略所发现的肿瘤相关变异,发现了一系列新的肿瘤易感基因或染色体区域。主要介绍在中国人群中开展的肿瘤GWAS所取得的一些成果,并在此基础上阐述GWAS为中国常见恶性肿瘤遗传病因学研究带来的机遇与挑战。