广东省重组人凝血因子Ⅷ药物评价与遴选专家共识

重组人凝血因子Ⅷ为众多权威指南推荐的血友病A首选替代治疗药物。重组人凝血因子Ⅷ各品种能够暂时替代患者体内缺失的凝血因子Ⅷ,具有相同的药物作用机制,但在经济性、药学特性及其他属性等方面存在差异。为此,广东省药学会药物警戒专业委员会组织药学与临床专家共同制定了《广东省重组人凝血因子Ⅷ药物评价与遴选专家共识》,对我国已上市的6种重组人凝血因子Ⅷ从药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性等五大方面进行多维度评价,为医疗机构药品遴选及临床合理用药提供参考依据。

选择性凝血因子XI抑制剂在血栓性疾病治疗中的临床研究进展

血栓性疾病是当今社会的一个重要医疗问题,动脉内血栓形成是引起心肌梗死、缺血性脑卒中、急性肢体缺血的最常见原因,静脉内血栓则可能导致肢体缺血坏死及肺栓塞等严重后果,这些疾病每年共导致全球1000多万人死亡,占所有疾病死亡的50%以上,在过去的20年内,这一比例更是增加了25%~35%[1]。目前,抗凝剂是预防和治疗血栓形成的主要手段之一。

由凝血因子功能异常导致出血的病例分析

目的:为口服抗凝药物发生凝血功能障碍和出血患者的凝血功能检测标本的处置提供参考。方法:分析山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)2024年2月收治的一例因主动脉瓣置换术后长期服用华法林诱发凝血功能障碍、臀部肌肉血肿、失血性休克的临床资料,结合临床检验学相关专业知识,对患者凝血结果进行分析并与临床沟通指导临床调整治疗措施。结果:经过对患者入院后的各项检查结果分析发现,患者凝血功能异常,重度贫血,并伴有休克现象;临床沟通后对患者的抗凝方案进行调整,停用华法林改用低分子量肝素进行抗凝,同时补充维生素K以拮抗华法林抗凝作用,并根据患者的情况予以支持治疗及对症治疗。经治疗后患者出血现象得以恢复,改用华法林继续抗凝,瞩患者务必定期监测凝血功能防止出血再次发生,准予出院。结论:维生素K对依赖性凝血因子缺乏病的凝血障碍有纠正作用,对需要口服华法林类抗凝药物进行抗凝治疗的患者,应定期检查凝血功能,防止由于药物蓄积导致服用过量发生出血等危险情况。检验医师发现异常检验结果时,应从检验相关知识领域考虑问题和原因,及时与临床沟通交流,为临床提供合理的诊疗意见与准确的检测结果。

米非司酮配伍米索前列醇终止妊娠后子宫异常出血与术前凝血因子水平关系

目的:探究米非司酮配伍米索前列醇终止妊娠后子宫异常出血与术前凝血因子水平相关性。方法:选取2020年5月-2023年5月本院接诊自愿要求药物流产者88例,术前检测凝血因子,均给予口服米非司酮片+米索前列醇。分析药物流产后子宫异常出血情况并以此分为异常出血组(n=30)和非异常出血组(n=58),对比两组术前凝血因子水平,Spearman相关性分析子宫异常出血与术前凝血因子关系;受试者工作特征(ROC)曲线分析术前凝血因子水平对子宫异常出血的预测价值。结果:88例术后出血子宫异常出血率为34.1%;非异常出血组凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)均低于异常出血组,纤维蛋白原(FIB)水平高于异常出血组(均P<0.05);Spearman相关性分析,PT、APTT和TT与子宫异常出血存在正相关,FIB与子宫异常出血存在负相关(均P<0.001);PT、APTT、TT和FIB联合诊断药物流产后子宫异常出血的曲线下面积(0.913)高于各单独指标检测(0.716、0.799、0.788、0.815)(均P<0.05)。结论:米非司酮配伍米索前列醇药物流产后子宫异常出血发生与女性术前凝血因子PT、APTT、TT和FIB之间具有相关性,且术前凝血因子PT、APTT、TT和FIB联合检测对药物流产后子宫异常出血有较高预测价值。

基于加权TOPSIS法的重组人凝血因子Ⅶa的药物利用评价

目的建立重组人凝血因子Ⅶa(rFⅦa)的药物利用评价标准,评估rFⅦa临床使用的合理性。方法通过文献调查和专家咨询法构建rFⅦa评价标准,收集福建医科大学附属协和医院73例使用rFⅦa的病历,采用基于属性层次模型的加权TOPSIS法进行分析评价。结果73例病例中相对接近度(Ci)≥80%的有4例(5.48%),60%≤Ci<80%的有55例(75.34%),Ci<60%的有14例(19.18%)。评价指标不合理率居前三位的分别为适应证(68.5%)、剂量及疗程(63.0%)和不良反应监护(43.8%)。结论本研究建立的rFⅦa合理性评价标准具有较好的实用性和科学性。基于加权TOPSIS法的rFⅦa合理性评价发现,该院临床使用rFⅦa基本合理,但仍存在超说明书适应证、给药剂量偏低和未常规监测凝血指标等不合理现象。

抗菌药物对酒精性肝病创伤弧菌脓毒症大鼠凝血因子的影响

目的探讨抗菌药物对酒精性肝病大鼠创伤弧菌（VV）脓毒症凝血因子的影响。方法将制成酒精性肝病模型的60只SD大鼠随机分为酒精性肝病对照组（AC组）、酒精性肝病抗菌药物对照组（AA组）、酒精性肝病VV脓毒症模型组（AV组。共4组）和酒精性肝病VV脓毒症抗菌药物治疗组（AVA组，共4组），并设正常对照组（NC组），观察各组不同时点内血浆凝血因子纤维蛋白原（FIG）、凝血酶Ⅲ活性（AT：A）、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和ALT、AST水平及其动态变化。结果AV组染菌后6、12、24h时的FIG水平均明显高于NC组和AC组；染菌后6、12、24h时的AT：A水平均较NC组和AC组显著降低；染菌后2、24h时的t-PA水平较NC组和AC组增高；染菌后2h时PAI-1水平较NC组和AC组增高。AVA组染菌后12、24h时的FIG水平均较NC组和AC组增高，6、12h时的FIG水平较同时点的AV组降低；染菌后12h时的AT：A水平均较NC组和AC组降低。但24h时的水平则较NC组、AC组和同时点的AV组增高；24h时的t-PA水平较同时点AV组降低；PAI-1水平和NC组、AC组和AV组的差异均无统计学意义。结论酒精性肝病大鼠VV脓毒症表现为持续加剧的高凝状态，早期伴有纤溶抑制，后期伴有继发性纤溶亢进，动态检测凝血因子可反应病情严重程度；头孢哌酮钠与乳酸左氧氟沙星联用有利于纠正VV脓毒症大鼠凝血系统的紊乱。

豨莶精醇结构修饰及其抗凝血因子Xa活性研究

豨莶草是我国传统中药,具有广泛的药理作用,比如抗炎镇痛、抗血栓、免疫调节、抗过敏、抗菌、抗疟、抗动脉粥样硬化、抗缺血性脑损伤、抗肿瘤等。化学成分和药理活性研究表明豨莶草中丰富的萜类化合物是豨莶草发挥多种功效的物质基础。豨莶精醇系从豨莶草中分离得到的二萜类化合物,药理作用研究表明豨莶精醇具有良好的抗血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学作用。为了发现活性更好、开发价值更高的先导化合物,通过缩酮、氧化、缩合、溴代等系列反应,对豨莶精醇进行了结构修饰研究,得到豨莶精醇衍生物11个(化合物1~11)。根据核磁和质谱数据确定了衍生物的结构,并通过以凝血因子Xa(FXa)为靶标的计算机辅助药物设计结合体外抗FXa试验评价了衍生物的活性,结果显示在豨莶精醇的A环上引入三氟甲基噁唑环(化合物9)或者噻唑环(化合物11)时活性明显提高,IC_(50)值分别为0.71±0.07和0.22±0.03μmol/L,为豨莶精醇结构的进一步优化提供参考,具有一定的研究价值。

不同他汀类药物联合比伐卢定对急性心梗患者PCI术后心肌功能、血凝状态及炎症因子水平的影响

目的比较不同他汀类药物联合比伐卢定对急性心梗患者PCI术后心肌功能、血凝状态及炎症因子水平的影响。方法选择比较北京安贞医院2012年9月至2016年2月收治的80例急性心肌梗死住院患者作为研究对象,按随机数表法分为A组(n=42)和B组(n=38)。两组患者均行PCI术,术前静脉给予注射用比伐卢定。A组于术前应用瑞舒伐他汀钙片,B组应用阿托伐他汀钙片。比较两组患者PCI术前后的心脏射血分数(EF值)、二尖瓣血流舒张与收缩期最大流速的比值(E/A)、纤维蛋白原(Fg)、D二聚体(D-D)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和白介素6(IL-6)。结果两组患者术前的EF、E/A、Fg、D-D、hs-CRP、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);A组患者术后EF、E/A分别为(58.60±12.71)%、(0.95±0.41),高于B组的(52.93±10.80)%、(0.84±0.37),Fg、D-D、hs-CRP、IL-6分别为(3.64±0.81)g/L、(0.41±0.20)mg/L、(23.65±3.82)mg/L、(17.61±3.22)U/L,低于B组的(4.02±0.63)g/L、(0.81±0.42)mg/L、(31.61±4.40)mg/L、(26.00±2.73)U/L,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论与阿托伐他汀比较,瑞舒伐他汀联合比伐卢定可更有效改善急性心肌梗死患者PCI术后心肌功能及血凝状态,并使炎症因子得到有效抑制,有利于改善患者的预后。

欧盟药物警戒风险评估委员会证实凝血因子Ⅷ类药物产生抗体的风险

2017年9月1日,欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）经重新审查后确认了其在2017年5月的评估结论,评估认为目前没有明确一致的证据表明来自血浆提取和由重组DNA技术制备的凝血因子观产生抗体的几率有差异.

辉瑞捐赠200万单位凝血九因子药物

为缓解国内乙型血友病治疗药物凝血酶原复合物的短缺情况,满足血友病患者迫切的用药需求,辉瑞公司于2012年2月9日在北京向中国医学科学院血液病医院捐赠了200万单位凝血九因子药物（注射用重组人凝血因子IX,BeneFIX）。

获得性凝血因子Ⅴ缺乏症1例

本文报道了1例腹腔镜胆囊切除术后患者凝血功能异常,发生两次腹腔大出血,第二次腹腔大出血凝血因子检查显示凝血因子Ⅴ活性为0.7%,Ⅴ抗体为8.0 BU,并确诊为获得性凝血因子Ⅴ缺乏症。经查阅文献后分析了该患者发生获得性凝血因子Ⅴ缺乏的原因,可能与感染、输血浆及抗生素的使用相关,通过血浆置换与免疫抑制治疗,患者凝血功能逐渐恢复正常。本文对获得性凝血因子Ⅴ缺乏症的治疗方案进行文献查阅,为临床医生的诊断和处理提供思路。

凝血因子Xa直接抑制剂的研究现状及应用

抗凝药物在血栓性疾病的预防和治疗中具有重要地位。抗凝治疗是防治静脉血栓栓塞症(VTE)、心房颤动(AF)和急性冠状动脉综合征(ACS)的重点,由于传统药物的局限性,凝血因子Xa抑制剂成为了研究的热点药物并逐步走向临床。本文对凝血因子Xa直接抑制剂的研究现状进行回顾,并对其临床应用及临床试验研究结果进行综述。

他汀类药物调节凝血功能及其机制

已经证实他汀类药物的多效性对心血管具有明显的保护作用,他汀类药物从多个水平调节凝血级联反应,包括抑制凝血酶催化的凝血反应,以及增强凝血抑制物的抗凝作用,从而起到抗血栓作用。他汀类药物的多效性大多与其降低胆固醇的作用无关,其调节凝血级联反应的机制主要是抑制信号蛋白的异戊二烯化。

抗血小板抗凝药物的安全性及合理应用

在心血管系统疾病日益成为人类健康杀手的今天,针对心血管疾病的药物品种日益增多。但实验及临床数据表明,心血管类药物的不良反应涉及人体多个系统,尤其有关抗栓、降血压、调脂及抗律失常等药物的合理用药与不良反应引起了普遍关注,所有这些问题都给临床医生的用药带来许多困扰与困惑。为了加强科室间医生的交流,进一步推动药物的合理化应用,减低药物使用过程中的不良反应,北京心血管病中青年工作者论坛举办"聚焦不良反应降低用药风险-心血管病治疗药物正确评价"主题学术活动,邀请心内科、急诊科等科室知名专家就该问题的基础研究、疾病的药物治疗,合理应用以及不良反应的治疗原则等相关问题展开学术交流。本刊特邀部分专家学者将心血管病治疗药物的有关内容整理成文,以飨读者。

抗凝血药物研究进展

按凝血过程激发、放大、凝血酶和纤维蛋白形成的顺序,从原理、临床试验、到作为抗栓塞新药应用对目前国内外抗凝血药物的研究进行了详细评述.

口服抗血凝药物研究进展

抗血凝药物通过影响血凝级联反应阻止血液凝集,临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病、特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。抗血凝药物50多年来一直主要由华法林和肝素类物质组成,但华法林存在严重、甚或致死性的出血风险,同时药动学性质的个体差异很大并易受到食物的影响、药物-药物相互作用又十分复杂,实际中难以正确或适宜剂量用药,须频繁进行凝血功能监测;肝素类物质则因需注射给药,故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。因此,临床需要有新的更安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。现在临床开发中的口服抗血凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。其中口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯和口服Ⅹa因子抑制剂列伐沙班已经大型随机、双盲、对照临床试验证实,它们能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞及替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药,具有使此两治疗领域发生巨大变革的深厚潜力。

钙(Ⅱ)对尖吻蝮蛇毒抗凝血因子Ⅰ的抗凝血活性的影响

皖南尖吻蝮蛇毒抗凝血因子I（ACF I）不具有酶的活性，通过与活化凝血因子X（FXa）结合成1：1的复合物来延长凝血时间。用高效液相色谱分析方法，发现 ACF I与FXa的结合反应依赖于 Ca2+浓度，ACF I与 FXa的最大结合反应所需要的 Ca2+浓度为 1mol· L-1 。稀土和过渡金属离子对ACF I的荧光有淬灭作用，相反， Ca2+对 ACF I的荧光有增强效应。 Ca2+对维持 ACF I的特定构象起着重要作用。 Ca2+诱导的 ACF I构象变化可能是ACF I与 FXa结合的必要条件。

钙（Ⅱ）对抗凝血因子Ⅱ与活化凝血因子X结合反应的影响

皖南尖吻蝮蛇毒抗凝血因子Ⅱ（ACFⅡ）不具有酶的活性，通过与活化凝血因子X（FXa）的合成1：1复合物来延长凝血时间。用高效液相色谱方法，发现ACFⅡ与FXa的结合反应依赖于Ca（Ⅱ）浓度，ACFⅡ与FXa的最大结合反应所需要的Ca(Ⅱ)浓度约为1×10^-3mol/L，平衡透析的结果表明，ACFⅡ分子中有两个不同亲和性的Ca（Ⅱ）结合位点，表观结合常数分别为（1．1±0．3）×10^5L/mol和（1．7±0．4）×10^4L/mol,ACFⅡ与2个Ca(Ⅱ）结合所需要的Ca(Ⅱ)浓度也约为1×10^-3mol/L,Ca(Ⅱ)对ACFⅡ的荧光有增强效应，其最大荧光增强所需要的Ca(Ⅱ)浓度也约为1×10^-3mol/L。由此推测ACFⅡ结合上2个Ca(Ⅱ)可能是其与FXa结合的前提条件。

沙班类凝血因子Xa抑制剂的研究进展

血栓形成是导致心脑血管疾病的重要诱因,而抗凝治疗在预防血栓栓塞性疾病中起着很重要的作用。凝血因子Xa(FXa)是研究新型抗凝血药的一个重要的靶点,其中,沙班类抗凝血药是最经典的FXa抑制剂,近年来发展迅速,沙班类抗凝血药物具有口服方便、疗效和安全性好,受食物和其他药物影响小及无需监测国际标准化比值(INR)等优点,在临床上广泛应用并弥补了传统抗凝血药的不足。本文对沙班类凝血因子Xa抑制剂的研究进展进行综述。

凝血因子Ⅺ作为抗栓防治新靶点的研究进展

出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。近年来,有关凝血因子XI(FXI)与血栓性疾病发生相关的临床资料、FXI基因敲除动物或抑制FXI的抗栓实验均表明FXI是出血风险小的抗栓防治新靶点,针对FXI靶点的抗栓药物出血副作用小。