中成药六味五灵片在肝病治疗中的研究进展

六味五灵片(Liuweiwuling tablets,LWWL)作为临床治疗慢性乙型肝炎氨基转移酶升高的一线用药,在保肝降酶方面疗效显著。近年来LWWL临床治疗疾病谱逐步扩展,在药物性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、病毒性肝炎、肝纤维化等肝病治疗/肝病病理恢复过程中均显示良好的药效。多项基础研究亦对LWWL在肝病方面的药理作用进行了评价,作用机制主要涉及多个免疫相关通路调控。本文将对LWWL在不同肝病的药理作用及机制、临床应用进展以及药效物质进行综述,从而为LWWL对肝脏疾病的临床治疗发挥更大作用提供证据。

六味五灵片抗肝纤维化作用的谱效关系

目的研究六味五灵片(南五味子、女贞子、连翘等)抗肝纤维化作用的谱效关系,探索其药效物质基础。方法拉丁超立方法将六味五灵片中6味药材随机抽样成20个不同比例的组合,HPLC法获取其提取物的指纹图谱。以LX-2肝星状细胞为药效模型,MTT法测定各组的抗肝纤维化作用。利用主成分分析及相关分析法,对药效数据和指纹图谱信息进行处理。结果 20个不同比例组合提取物对LX-2细胞均有抑制作用,HPLC指纹图谱有23个共有峰,其中14(五味子醇甲)、20(五味子甲素)、17、19、21号峰与药效关系密切。结论六味五灵片的抗肝纤维化作用可能是多成分相互影响的结果。

六味五灵片治疗慢性肝损伤的临床研究

目的:通过临床前瞻性研究验证六味五灵片治疗慢性肝损伤的临床疗效。方法:将150例慢性乙型肝炎患者随机分为两组:治疗组75例,口服六味五灵片,对照组75例,口服双环醇片。观察药物对患者肝损伤的影响。结果:治疗组患者在降低ALT中位数方面优于对照组,在用药达8周时六味五灵片表现出明显的治疗肝损伤作用,疗效达80%。结论:六味五灵片具有较好的治疗肝损伤作用,其有效疗程为8周。

六味五灵片对刀豆蛋白A诱导的小鼠急性免疫性肝损伤的保护作用研究

目的研究六味五灵片(Liuweiwuling Tables,LWWL)对刀豆蛋白A(concanavalin A,Con A)诱导的小鼠急性免疫性肝损伤的保护作用及机制。方法将小鼠随机分成正常组对照组、模型组、双环醇组(Bicyclol,39 mg·kg^(-1))、六味五灵片低剂量组(8 g·kg^(-1))、六味五灵片高剂量组(16 g·kg^(-1)),各给药组每天给药1次,连续7 d,末次给药1 h后,除正常对照组外,其他各组尾静脉注射Con A(15 mg·kg^(-1))制备小鼠急性免疫性肝损伤模型。HE染色观察小鼠肝组织病理变化;比色法检测小鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL);实时定量RT-q PCR测定法检测肝组织中白介素-12(IL-12)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)mRNA的表达;流式细胞术(FCM)观察脾脏Th1(IFN-γ)/Th2(IL-4)细胞的变化;免疫印迹(Western blot)法检测肝组织中Th1/Th2转录因子T-bet/GATA-3的表达。结果与正常对照组相比,模型组小鼠血清中ALT、AST、TBIL明显升高,小鼠肝组织病理损伤严重,肝细胞大量坏死、凋亡,表明造模成功。与模型组比较,六味五灵片低、高剂量组小鼠血清中ALT、AST、TBIL的水平明显降低;脾脏中Th1细胞减少,Th2细胞增多。肝组织中IL-12、IFN-γ、TNF-α的mRNA表达下降,IL-4、IL-10的mRNA表达上升,GATA-3蛋白表达上调,T-bet蛋白表达无明显变化。结论六味五灵片通过调节Th1/Th2的平衡,保护Con A诱导的急性免疫性肝损伤。

六味五灵片治疗慢性乙型肝炎多中心随机对照研究

目的:观察六味五灵片治疗慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效和安全性。方法:采用多中心、随机、对照方法。治疗组324例,口服六味五灵片;对照组108例,口服联苯双酯滴丸。研究分临床治疗阶段和随访阶段。临床治疗阶段6个月,分为常规量治疗期3个月和减量治疗期3个月两个分阶段。在完成6个月的治疗后,ALT恢复正常或下降75%的病例进入随访阶段。随访阶段为3个月。结果:两组患者治疗3个月及6个月后肝功能及中医证候均有明显改善;在降低AST水平方面,六味五灵片治疗组明显高于联苯双酯滴丸对照组(P<0.01、P<0.05),且AST复常的总有效率亦明显高于对照组(P<0.05)。两组病例治疗结束后随访3个月,治疗组ALT反跳率(11.11%)低于对照组(32.41%)(P<0.05);治疗组AST反跳率(14.20%)亦低于对照组(20.37%)(P<0.05)。结论:六味五灵片治疗CHB,ALT、AST反跳率低、稳定性好,有很好的安全性。

恩替卡韦联合六味五灵片治疗代偿期乙肝肝硬化的临床疗效

目的通过观察恩替卡韦联合六味五灵片治疗后代偿期乙肝肝硬化患者肝功能、肝纤维化、免疫功能及HBV-DNA载量的变化以探讨其临床疗效。方法选择代偿期乙肝肝硬化患者45例,随机分为观察组22例和对照组23例。对照组单用恩替卡韦0.5 mg/d,1次/d;观察组患者在服用恩替卡韦的同时服用六味五灵片,1.5 g/次,3次/d。两组疗程均为13周,且治疗期间不服用其他降酶、抗纤维化药物。治疗前后检测两组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)、透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C),外周血T淋巴细胞亚群CD3^+、CD4^+、CD8^+和CD4^+/CD8^+,以及HBV-DNA载量,并计算治疗后HBV-DNA转阴率。结果治疗后,观察组血清ALT、AST、TBil、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平低于对照组,ALB水平高于对照组;观察组外周血CD8+水平低于对照组,CD3^+、CD4^+和CD4^+/CD8^+水平高于对照组;观察组血清HBV-DNA载量低于对照组,HBV-DNA转阴率高于对照组。以上两组各项指标比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论恩替卡韦联合六味五灵片治疗代偿期乙肝肝硬化可显著改善患者肝功能、抑制肝纤维化、增强免疫力、降低HBV-DNA载量及提高病毒转阴率。

六味五灵片对四氯化碳致大鼠肝纤维化的保护作用

目的研究六味五灵片对四氯化碳(CCl4)所致大鼠肝纤维化的保护作用。方法用CCl4-植物油溶液腹腔注射造模,将造模成功的大鼠随机分为5组,每组12只,分别为模型组、复方鳖甲软肝片组、六味五灵片低剂量组(4 g.kg-1)、六味五灵片中剂量组(8 g.kg-1)、六味五灵片高剂量组(16 g.kg-1)。以血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)及羟脯氨酸(HyP)和肝组织中还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)为评价指标,以肝组织Masson染色追踪其肝纤维化程度。结果六味五灵片能明显降低CCl4所致的大鼠血清中ALT、AST、HA、LN和HyP的含量(P<0.05),降低肝组织中的MDA含量(P<0.05),明显升高肝组织中的GSH和SOD含量(P<0.05),肝组织纤维化变性明显减轻,肝组织结构比较完好。结论六味五灵片对四氯化碳所致大鼠肝纤维化具有保护作用。

分别含南 北五味子的六味五灵对转氨酶作用的药效学比较

目的:比较分别含南、北五味子的六味五灵降转氨酶作用水平。方法:以CCl4诱导形成的小鼠急性肝损伤为实验对象,分别观察南、北五味子单味药及其六味五灵提取物的肝保护功能。结果:在相同原生药剂量条件下,南五味子和北五味子及其六味五灵均可明显降低肝毒剂所致的小鼠血中转氨酶升高。结论:分别含南、北五味子的六味五灵提取物降转氨酶作用没有差异,为南、北五味子的进一步研究提供基础。

六味五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者80例

目的:研究六味五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的临床疗效.方法:80例慢性乙型肝炎患者随机分成对照组和治疗组.对照组给予恩替卡韦治疗,治疗组给予恩替卡韦联合六味五灵片治疗.观察并比较治疗前和治疗后48wk两组临床表现、肝功能、肝脾彩超指标和HBVDNA载量.结果:治疗组总有效率高于对照组(97.62%vs81.58%,P<0.05);治疗48wk后,两组患者临床表现、肝功能较治疗前有明显改善,且治疗组与对照组比较差异显著(ALT:90.48%vs71.05%,P<0.05);治疗后两组患者门静脉内径、脾静脉内径及脾厚度较治疗前明显缩小,且治疗组与对照组比较差异显著(1.07±0.11vs1.18±0.13;0.74±0.11vs0.79±0.09;3.5±0.41vs4.0±0.43,均P<0.05或0.01);治疗后两组HBVDNA转阴率较治疗前升高,但治疗组与对照组比较差异无显著性意义.结论:六位五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效肯定,安全性好.

六味五灵片治疗慢性乙型肝炎的降酶疗效和安全性研究

目的评价六味五灵片治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的降酶疗效及安全性。方法采用多中心、随机、双盲双模拟、六味五灵片与阳性药联苯双酯滴丸平行对照研究方法。临床治疗24周,分为常规量治疗期12周和减量治疗期12周两个阶段。第一阶段229例CHB患者按1:1随机双盲分成2组(试验组114例,对照组115例)。试验组口服六味五灵片(3片/次,3次/d)及联苯双酯滴丸模拟剂(5丸/次,3次/d),对照组口服六味五灵片模拟剂(3片/次,3次/d)及联苯双酯滴丸(5丸/次,3次/d)。第二阶段所有患者的用药每4周逐步递减。在完成24周的治疗后有效病例停药随访12周。结果治疗24周后,ALT下降的显效率试验组为68.42%,对照组为61.74%,2组比较差异无统计学意义。ALT下降的临床总有效率试验组为72.81%,对照组为66.96%,2组比较差异无统计学意义。表明试验药六味五灵片在降低ALT方面不亚于对照药联苯双酯滴丸。随访12周后ALT保持正常的比例,试验组为84.85%,对照组为62.30%,2组比较差异有统计学意义。表明试验组在保持ALT正常方面明显优于对照组。临床试验期间试验组和对照组均未发生严重不良反应。结论六味五灵片在降酶方面与联苯双酯滴丸疗效相当,而且停药后六味五灵片在保持ALT正常方面明显优于联苯双酯滴丸。提示六味五灵片是一种治疗CHBALT升高的安全有效的药物,其降低ALT的疗效持久稳定。

六味五灵片联合核苷(酸)类抗病毒药对慢性乙型肝炎肝纤维化的Meta分析

目的:评价六味五灵片联合核苷(酸)类抗病毒药对慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效及安全性。方法:根据检索式计算机检索相关文献,全面收集关于六味五灵片联合核苷(酸)类抗病毒药对慢性乙型肝炎肝纤维化的临床随机对照试验(RCT),对符合纳入标准的试验依据Cochrane协作网进行质量评价、资料数据提取,采用Rev Man5.2软件进行系统评价。结果:共纳入9项RCT,1319例患者。大部分纳入文献研究方法学质量较差,且存在较大的偏倚风险。结论:六味五灵片联合核苷(酸)类抗病毒药对比单用核苷(酸)类抗病毒药治疗慢性乙型肝炎肝纤维化有一定的优势。联合用药能够降低血清肝纤维化四项透明质酸(hyaluronicacid,HA),层粘连蛋白(laminin,LN),IV型胶原(type IV collagen,IV-c),III型前胶原蛋白(procollagen type III,PCIII)水平;在改善肝功能方面,联合用药能够降低血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT),天门冬氨酸转氨酶(aspartarte aminotransferase,AST),总胆红素(total bilirubin,TBil)水平;在降低门脉高压方面,联合用药能够降低门静脉内径;在临床治疗有效率方面,联合用药的有效率大于单独用药组。但在降低血清白蛋白(albumin,ALB),血清球蛋白(serum globulin,GLB),乙型肝炎DNA病毒载量(HBV DNA)含量水平差异没有统计学意义。由于纳入的试验部分质量较低,故仍需多中心,大样本的双盲随机对照试验进一步验证支持,以期做出更为严谨的系统评价。

六味五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的Meta分析

目的:系统评价六味五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的有效性,为临床提供循证参考。方法:计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Web of Science、中国期刊全文数据库(CJFD)、万方数据库和中文科技期刊数据库(VIP),收集六味五灵片联合恩替卡韦(试验组)对比恩替卡韦单用(对照组)治疗慢性乙型肝炎的随机对照试验(RCT),提取数据并按照Cochrane系统评价员手册5.1.0评价质量后,采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果:最终纳入8项RCT,共计728例患者。Meta分析结果显示,试验组患者血清丙氨酸转氨酶[MD=-16.67,95%CI(-19.83,-13.51),P<0.001]、天冬氨酸转氨酶[MD=-20.52,95%CI(-25.65,-15.39),P<0.001]、总胆红素[MD=-5.85,95%CI(-11.31,-0.38),P=0.04]水平显著低于对照组,临床总有效率[RR=1.23,95%CI(1.03,1.46),P=0.02]和乙肝e抗原(HBe Ag)转阴率[RR=1.26,95%CI(1.03,1.54),P=0.02]显著高于对照组,差异均有统计学意义。两组患者血清乙肝病毒基因转阴率比较,差异无统计学意义[RR=1.22,95%CI(0.99,1.52),P=0.07]。结论:与恩替卡韦单用相比,六味五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效较好,可以显著改善患者肝功能生化指标。

六味五灵片治疗酒精性肝炎的疗效观察

目的观察六味五灵片治疗酒精性肝炎(alcoholic steatohepatitis,ASH)的临床疗效。方法68例ASH患者随机分为2组。治疗组36例,口服六味五灵片3片(3/d),第4个月为3片(2/d),第5个月为2片(2/d),第6个月为2片(1/d),对照组32例,口服硫普罗宁片200mg(3/d),疗程均为24周。结果与治疗前比较,治疗24周后治疗组及对照组在ALT、AST、ALP、GGT、TC、TG水平下降和B超影像学改善方面差异均有统计学意义(P<0.01)。以上指标进行组间比较,在ALT、AST、ALP、GGT水平下降及B超影像学改善方面,治疗组优于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05),而TC、TG水平下降在2组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论六味五灵片及硫普罗宁片治疗ASH在以上观察指标均有改善;在ALT、AST、ALP、GGT水平下降及B超影像学改善方面,六味五灵片均优于硫普罗宁片。

六味五灵片治疗慢性乙型肝炎近期疗效分析

目的观察六味五灵片治疗慢性乙型肝炎的临床疗效和安全性。方法将76例患者随机分为2组,治疗组46例,口服六味五灵片,对照组30例,口服联苯双酯滴丸,疗程均为6个月,前3个月为常规治疗期,后3个月为减量治疗期,治疗期间及停药后观察患者ALT、AST的变化,并检查血常规、尿常规、便常规、肾功能指标及心电图,以评价其安全性。结果2组患者的肝功能均有改善,在部分指标上治疗组优于对照组,停药3个月后,治疗组的反跳率较对照组低。治疗组各项安全性指标均未见有临床意义的变化。结论六味五灵片对慢性乙型肝炎有较好的治疗作用,且疗效持久稳定,安全性较好。

恩替卡韦联合六味五灵片治疗慢性乙型肝炎患者疗效观察

目的观察恩替卡韦(ETV)联合六味五灵片治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者的临床疗效。方法按照随机数字表法将102例CHB患者分为研究组57例和对照组55例。给予对照组口服恩替卡韦,研究组在对照组基础上加服六味五灵片,两组均观察48 w。采用放射免疫法检测血清肝纤维化指标;采用化学比色法测定单胺氧化酶(MAO);采用ELISA法测定转化生长因子β1(TGFβ1)。结果在治疗48 w时,研究组血清ALT、AST和TBIL分别为(32.7±11.6)U/L、(30.1±9.4)U/L和(25.2±8.7)μmol/L,显著低于对照组[(45.0±13.2)U/L、(48.6±15.3)U/L、(32.8±9.7)μmol/L,P<0.05];研究组血清HA、LN、PCIII和IV-C分别为(95.3±25.1)μg/L、(56.4±9.5)μg/L、(99.5±17.4)μg/L、(90.1±16.5)μg/L,显著低于对照组[(133.5±30.3)μg/L、(82.6±15.6)μg/L、(117.2±31.4)μg/L、(132.6±25.7)μg/L,P<0.05];研究组MAO和TGFβ1分别为(13.5±3.4)U/L和(1032±341)pg/ml,显著低于对照组[(21.6±3.9)U/L和(1238±326)pg/ml,P<0.05];两组患者血清HBV DNA和HBe Ag阴转率比较,无统计学差异(P>0.05)。结论恩替卡韦联合六味五灵片能够明显改善CHB患者的肝功能,降低血清肝纤维化指标,可能对防治肝纤维化具有积极作用。

六味五灵片联合胸腺五肽治疗肝纤维化临床疗效观察

目的探讨六味五灵片联合胸腺五肽治疗慢性乙型肝炎后肝纤维化的临床疗效。方法将72例慢性乙型肝炎后肝纤维化患者随机分为治疗组38例和对照组34例。治疗组给予六味五灵片联合胸腺五肽进行治疗,对照组仅给予胸腺五肽,疗程均为12周,治疗结束后随访12周。比较两组患者肝功能、肝纤维化四项指标、无创瞬间肝纤维化检测情况。结果治疗及随访结束后,治疗组ALT复常率与对照组比较,差异有显著统计学意义(P<0.01)。治疗组治疗后血清肝纤维化指标均明显改善,与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后无创瞬间肝纤维化检测数值均明显降低。结论六味五灵片联合胸腺五肽治疗慢性乙型肝炎后肝纤维化,可以改善受损肝脏功能,减轻肝脏内炎性反应,延缓肝纤维化进展。

六味五灵片联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效观察

目的探讨恩替卡韦(ETV)联合六味五灵片治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效。方法 102例HBeAg阳性CHB患者随机分为两组,联合治疗组50例每日服用ETV0.5mg,六味五灵片1.5g,每日3次;对照组52例每日服用ETV0.5mg。分别观察服药第12、24、52周时肝肾功能、血清HBeAg及HBV DNA水平。结果治疗52周结束时联合治疗组和对照组ALT复常率分别为88%和69.23%(P<0.01);HBeAg/HBeAb血清学转换率分别为34%和25%(P<0.05)。结论联合治疗组在ALT复常及HBeAg/HBeAb血清学转换方面均优于对照组,六味五灵片联合恩替卡韦可以起到很好的协同抗病毒的作用。

拉米夫定联合六味五灵片治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎疗效观察

目的观察拉米夫定(LAM)联合六味五灵片治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎(CHB)效果。方法 100例e抗原阳性慢性乙型肝炎患者分为治疗组50例及对照组50例。治疗组每次给予LAM100mg,每日1次;六味五灵片每次2g,每日3次。对照组每次给予LAM100mg,每日1次;护肝片每次1.4g,每日3次,两组疗程均为24周,疗程结束后继续口服LAM,并对两组ALT、HBV-M、HBV DNA载量及血清肝纤维化指标等进行观察。结果治疗结束时,治疗组显效18例、有效26例,总有效率88%;对照组显效6例、有效21例,总有效率54%。两组有效率相比P<0.05,差异有统计学意义。两组治疗后肝纤维化各项指标比较P<0.05,差异均有统计学意义。结论 LAM联合六味五灵片具有较好抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制、恢复肝功能及抗纤维化的作用,是临床治疗慢性乙型肝炎值得推荐的方法。

六味五灵片治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效

目的观察六味五灵片治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效和安全性。方法 62例初诊非酒精性脂肪性肝病患者,随机分为对照组32例和治疗组30例。对照组予常规护肝、降脂、降酶、抗肝纤维化、免疫调节等药物治疗,并采取调整饮食、适量运动、控制体重等基础治疗。治疗组在此基础上加用六味五灵片治疗,疗程均为12周。结果治疗组临床疗效、肝功和血脂等指标改善情况、肝脏超声检查改善情况等均好于对照组(P<0.01或P<0.05);两组均无与药物相关的严重不良反应。结论在常规治疗非酒精性脂肪性肝病方法的基础上加用六味五灵片,临床效果好,且无明显不良反应,值得临床推广应用。

恩替卡韦联合六味五灵片治疗代偿期乙型肝炎肝硬化临床研究

目的:观察恩替卡韦联合六味五灵片治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效。方法:87例乙型肝炎肝硬化患者随机分为两组,对照组患者(40例)采用口服恩替卡韦,0.5mg/次,1次/d。治疗组患者(47例)在对照组治疗基础上,加用六味五灵片,1.5g/次,3次/d。两组疗程均为52周。结果:治疗52周结束时治疗组患者的ALT水平、肝纤维化指标、脾厚度以及HBV DNA不可测率与对照组相比,均有明显改善(P<0.05)。结论:恩替卡韦联合六味五灵片可以起到很好的协同抗病毒作用,对代偿期乙型肝炎肝硬化具有较好的保肝降酶、抗纤维化作用。