虚拟筛选和鉴定EGFRL858R/T790M非共价抑制剂

目的:基于计算机虚拟筛选和生物活性评价鉴定新的治疗非小细胞肺癌的EGFR酪氨酸激酶EGFRL858R/T790M非共价抑制剂。方法:基于受体-配体复合物结构(PDB ID:5HCZ)构建药效团模型,选择ROC值为0.849的药效团模型对Specs化合物数据库进行筛选,再经过Libdock对接程序进一步过滤,最终选出20个化合物进行EGFRL858R/T790M酶活测试。结果:当化合物浓度为1μmol·L-1时,有7个化合物能够使EGFRL858R/T790M酶活降至52%以下,且对酶的抑制活性高于对照物吉非替尼[(52.77±0.39)%];当浓度为0.1μmol·L^(-1)时,化合物AN-465/42889633[(65.99±2.94)%]、AG-690/40753617[(68.29±6.18)%]和AN-465/43336751[(78.61±7.23)%]对EGFRL858R/T790M的抑制作用仍优于对照物吉非替尼[(80.42±0.62)%];分子对接结果表明3个分子通过氢键、疏水作用力及静电作用力与EGFRL858R/T790M活性部位相结合。结论:AN-465/42889633、AG-690/40753617和AN-465/43336751可作为非共价EGFRL858R/T790M抑制剂的先导化合物进行研究,同时为新型EG-FR抑制剂的研发奠定基础。

靶向PD-1/PD-L1的新策略:降解剂、双功能分子及共价抑制剂

靶向细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)/细胞程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)已成为最具前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。目前,PD-1/PD-L1单克隆抗体药物及小分子抑制剂都面临着相应的发展瓶颈,许多研究者尝试探索不同的策略以阻断PD-L1/PD-L1通路,期望改善肿瘤治疗的效果。本文总结了靶向PD-L1的降解剂、双功能分子及共价抑制剂,旨在为PD-1/PD-L1药物的开发提供有益的思路。

可逆共价抑制剂与肠肽酶的结合机制

肠肽酶(EP)是一种丝氨酸蛋白酶,可作为治疗代谢性疾病的靶点,肠肽酶的可逆共价抑制剂具有临床相关的疗效。本文以卡莫司他为小分子母体,构建了30个潜在的肠肽酶可逆共价抑制剂,运用AutoDock4.2软件,将30种抑制剂小分子对接到肠肽酶的活性中心。对接结果显示肠肽酶的活性中心的Asp181、Glu210、Ser182、Ser187等残基与抑制剂小分子形成氢键,His41上的芳香性基团与抑制剂小分子上的芳香性基团形成π-π堆积,6,11,18,20,26号抑制剂小分子与肠肽酶对接的结合能分别为-9.98,-9.89,-9.89,-9.83,-9.82 kcal/mol,他们的抑制常数分别为47.96,56.08,55.94,62.58,63.3 nM,表明结合构象较稳定,其中6号抑制剂小分子的对接结果最好。

Btk/JAK3双靶点共价抑制剂的设计、合成及其活性研究

布鲁顿式酪氨酸激酶(Btk)和两面神激酶3(JAK3)均是自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤的潜力靶标。以4-氯吡咯并嘧啶为原料,经7步反应合成了一系列7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物,其结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR和MS(ESI)分析证实。体外依次考察了所得化合物分别对Btk和JAK3激酶的活性、以及对部分B淋巴细胞瘤细胞系的抗增殖活性。结果表明,四氢吡咯烷基取代的衍生物NB1~4对Btk(IC_(50)<3 nmol/L)和JAK3(IC_(50)<165 nmol/L)均能有效抑制,其余化合物只对Btk显示抑制效果;而且NB2和NB4对所测试的多种B细胞淋巴瘤细胞系的抗增殖活性均优于阳性对照泛激酶抑制剂依鲁替尼及Btk单靶点抑制剂。其中,对Jeko-1细胞的抑制能力最佳(IC_(50)<3μmol/L),其次是OCI-LYI(IC_(50)<4μmol/L)、SUDHL-6(IC_(50)<6μmol/L)和HBL-1^(*)(IC_(50)<6.5μmol/L),最差为SUDHL-4细胞(IC_(50)<11μmol/L)。这些发现可为开发B细胞淋巴瘤的多靶点药物提供新的思路。

靶向共价抑制剂的最新研究进展

靶向共价抑制剂是一类能够与特定的氨基酸残基共价结合,从而抑制、调控其相应蛋白生物功能的小分子化合物。共价抑制剂最大的优点就是具有高键合效率以及延长的作用时效,但是其在起作用的过程中很可能脱靶,从而带来毒副作用,使得在很长一段时间里药物研发人员都对它敬而远之。最近几年,由于非共价抗肿瘤药物,特别是替尼类药物耐药的产生,使得靶向共价抑制剂开始重新受到人们的关注,大量基于靶点设计出的共价抑制剂开始涌入临床研究。本文将回顾自2013年多个靶向共价抑制剂药物获批以来进入临床或作用新靶点的共价抑制剂及其作用机制的一些研究进展。

KRAS^(G12C)蛋白共价抑制剂的研究进展

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)编码的一种小GTP酶是多条细胞信号通路中关键的调控蛋白,其12位甘氨酸突变为半胱氨酸(G12C)常导致细胞通路异常活化,这在肿瘤的发生发展中起着重要作用,而靶向KRAS^(G12C)蛋白的小分子共价抑制剂能够直接抑制由KRAS^(G12C)突变造成的细胞通路异常活化。本文就KRAS蛋白结构和功能及其G12C突变体的共价抑制剂的研发进展、面临的挑战及可能的解决方法进行综述,并对未来KRAS抑制剂的发展方向进行展望,旨在为该类抑制剂的研发提供有益的参考。

小分子共价抑制剂研究进展

小分子共价抑制剂,也称不可逆抑制剂,是通过共价键与靶标发生不可逆结合而发挥其生物学功能的一类抑制剂。与非共价抑制剂相比,虽然共价抑制剂在生物活性方面具有较大的优势,但如果这类抑制剂脱靶,也将带来更大的毒副作用。由于共价抑制剂的这种两面性,长期以来药物研发人员对其是敬而远之。近年来,由于可逆抑制剂所面临的难以解决的耐药性等问题,人们又重新重视对共价抑制剂的研发。本文将对近年来共价抑制剂的研究进展,以及共价抑制剂与靶蛋白残基的作用模式进行综述。

共价抑制剂的研究进展

共价抑制剂因其具有的优异的药代动力学特征,在近期的药物研发领域中起到了关键作用.共价抑制剂是一类有机小分子,能与特定的靶蛋白相互作用并形成共价键,导致蛋白质构象的改变,从而抑制蛋白质的活性.除了部分例外,通过共价抑制剂进行的蛋白质修饰通常是不可逆的.重点讨论通过迈克尔加成、亲核取代以及二硫键与蛋白质相互作用的商业共价抑制剂.有关于共价抑制剂中各种类型弹头的讨论,可以激发未来合理药物设计的灵感.

K-RAS^(G12C)小分子共价抑制剂的研究进展

Ras原癌基因的突变是人类癌症中最常见的激活突变,驱动人类30%肿瘤的发生与发展,因此人们一直希望能够研发出靶向RAS蛋白的抗肿瘤药物,但进展缓慢。直至最近两年,随着首个K-RASG12C共价抑制剂AMG-510进入临床试验,直接靶向RAS蛋白的药物研发才逐渐显露出希望的曙光。本文主要介绍K-RASG12C小分子共价抑制剂的研发历程、临床前研究、临床试验以及RAS靶向药物未来的发展方向。

靶向特定氨基酸的共价抑制剂研究进展

共价抑制剂通过共价键与靶蛋白结合并对其产生抑制作用。虽然在很长一段时间内因为潜在的脱靶可能性使研究者们望而却步,但随着近年来对共价抑制剂作用机制、亲电弹头与亲核氨基酸性质的深入研究与探索以及有效开发策略的提出与改进,众多共价抑制剂成功上市。其在疾病治疗中的优势也逐渐显现,这使得共价抑制剂成为药物研发的热点。通过对共价抑制剂的结合机制、研究进展、开发策略、优势与挑战进行综述,并对其发展前景与方向进行讨论,以期为新型共价抑制剂的开发提供参考。

不可逆蛋白激酶抑制剂研究进展

蛋白激酶是一个由多种高度保守酶组成的酶系,主要负责将ATP的γ-磷酸基团转移给酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸等多种氨基酸,这些氨基酸在细胞中起到信号传导的作用。迄今为止,多数上市的激酶抑制剂是ATP竞争的非共价抑制剂,但是近来不可逆蛋白抑制因其可以和半胱氨酸或其他亲核残基在ATP口袋处结合形成共价键而备受科研人员的青睐。通过讲述不可逆蛋白激酶抑制剂的研究进展,探讨新型共价抑制剂的高效发展战略。

含硼药物的研究进展

近年来,关于含硼药物,尤其是硼酸类药物的研究逐渐增多。含硼药物代表了药物化学家在研发领域开拓的一类新成果,这类药物在抗炎、抗菌、抗肿瘤等方面正扮演着愈发重要的角色。目前,全球已有5个含硼药物获批上市,正处于临床试验阶段的含硼药物也不在少数,同时近几年在研新药的不断出现,极大地扩展了硼在药物研发领域的应用。本文通过介绍硼元素的特性,并对处于各个研究阶段的代表性含硼药物的适应证,与靶点的结合机制,以及它们进入临床试验后的进展进行综述,以期为含硼药物的进一步研究提供参考。

单酰基甘油脂肪酶的共价小分子抑制剂的研究进展

单酰基甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,MGL)是一种丝氨酸水解酶,在降解内源性大麻素2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG)中起主要作用。MGL在部分癌症中的作用已经得到证实,抑制MGL的活性显示出对癌细胞增殖的抑制,这也使MGL成为治疗癌症的一种有前途的新药靶点。目前,MGL的共价抑制剂研发进展较快,此类药物的共价结合能力强,具有高亲合力、持续时间长、剂量低和耐药风险低等特点,因而备受科研人员的关注。本文介绍了MGL的结构功能、共价MGL抑制剂的特点、机制及进展,为新型MGL共价小分子抑制剂的开发提供了参考。

六价硫氟交换化学在药物设计中的应用

六价硫氟交换化学在有机合成、材料学、生物学和药物化学等领域有着广泛的应用。总结了近年来六价硫氟交换化学在药物分子设计中的应用情况,分别从小分子共价抑制剂的设计合成、衍生物库的构建、共价蛋白药物的开发及^(18)F/^(19)F同位素交换的PET示踪剂的设计开发等四个方面进行了阐述。

新一代非共价酪氨酸激酶抑制剂——LOXO-305

酪氨酸激酶(BTK)参与B淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导和放大,与自身免疫疾病和B细胞恶性肿瘤的发生发展密切相关。现有的BTK抑制剂采用共价结合的方式对BTK产生抑制作用,长期使用后可能出现获得性耐药。LOXO-305是唯一一种处于临床研究阶段的口服非共价BTK抑制剂,现在正处于Ⅱ期临床研究阶段。已公布的临床数据显示其对慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤均表现出较明显的抑制活性。本文就LOXO-305基本信息、作用机制、临床前研究、药物代谢动力学及临床试验等信息作一综述。

小分子Janus激酶抑制剂研究进展

Janus激酶(JAK)属于非受体酪氨酸激酶,其与信号转导及转录激活因子(STAT)组成的JAK-STAT信号通路可影响细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节。自首个JAK抑制剂获批上市以来,小分子JAK抑制剂成为全球药物研发的热点。第1代JAK抑制剂为非选择性抑制剂,尽管取得了较好的疗效,但普遍因选择性不高在临床上表现出严重毒副作用。第2代JAK抑制剂为选择性抑制剂,能更加精准地调控细胞因子在JAK-STAT通路的信号转导,有效解决了第1代JAK抑制剂存在的安全性问题。对JAK结构、JAK-STAT通路作用机制及已上市和处于Ⅲ期临床试验阶段的JAK抑制剂研究进展进行综述,旨在为该类抑制剂的研发提供参考。

一个组织型纤溶性溶解酶原激活剂(T-pa)非共价类抑制剂的药效模型

为了研究组织型纤溶性溶解酶原激活剂(T-pa)的非共价类抑制剂的三维定量构效关系,本文采用分子模拟软件Catalyst 4.0(molecular simulation company)构建T-pa的非共价类抑制剂的三维药效模型。14个非共价类的抑制剂及其体外活性数据被用于构建此药效模型。此药效模型有3个疏水区特性,一个正离子化区特性和氢键供体区特性,且结构与活性相关系数为r=0.962。与T-pa的晶体结构比较,此药物模型在化学状态和疏水性上与其能很好的相匹配。且利用此模型查找到的抑制剂(bbzi14)的活性构象,与晶体结构中此抑制剂的结合构象基本一致。通过此药效集团模型反映的抑制剂与受体的相互作用模式,能为发现新型亲和配基和抑制剂提供有用的启示。

四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂研究初探

目的探索四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂的可行性。方法基于拼合原理,将新型非共价型蛋白酶体抑制剂PI-1833(5)的1,2,4-噁二唑靶头与本研究组发现的四氢异喹啉脲拟肽骨架相拼合,设计了四氢异喹啉-噁二唑类非共价型蛋白酶体抑制剂,合成了N-((3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰异丙胺(8),并采用MTT法评价其对人胃癌细胞MGC-803的生长抑制活性;利用分子对接的方法分析化合物与20S蛋白酶体的结合状态。结果与结论化合物8在10μmol·L-1浓度下没有显示出抗肿瘤活性;通过比较化合物5和8与20S蛋白酶体的对接结果,发现化合物8不产生活性的主要原因可能是噁二唑和四氢异喹啉之间的连接臂柔性不够,提示进一步研究的重点应该是对连接臂的优化。

共价酪氨酸激酶抑制剂的代谢和药动学

共价酪氨酸激酶抑制剂通过与靶蛋白中的半胱氨酸形成共价键,抑制肿瘤细胞的信号通路转导,具有高效能和持续时间长、克服耐药性的优点。本文综述了已经上市的共价酪氨酸激酶抑制剂的代谢和药动学。目前FDA批准上市的共价酪氨酸激酶抑制剂有阿法替尼、来那替尼、达克替尼、奥希替尼、依鲁替尼和阿可替尼。吡咯替尼是由中国自主研发,最近获批上市的抗肿瘤新药。共价酪氨酸激酶抑制剂能够与血浆蛋白,尤其是人血清白蛋白发生共价结合,从而影响这类药物的药动学。

KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展

RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为"不可成药的靶标"。然而,近年来发现KRAS基因中的常见突变G12C(12位的甘氨酸突变为半胱氨酸)有助于设计合成共价抑制剂从而为有效靶向"不可成药"的RAS带来了新希望。基于KRAS^(G12C)突变设计合成的共价抑制剂取得巨大的进展。目前至少有3种KRAS^(G12C)共价抑制剂处于临床开发阶段,其中Amgen公司研发的AMG510已进入Ⅲ期临床阶段,且治疗效果显著。此外,可逆的KRAS抑制剂和降解KRAS^(G12C)的PROTAC类化合物也取得了突破进展。除单药治疗外,KRAS^(G12C)也开启了与其他靶点的联合治疗。本文综述了近年来KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展。