自身免疫性疾病研究新进展:CD28/B7共同刺激通路

幼稚CD4^+T细胞的活化需要两个不同的信号。在针对外来抗原的免疫反应中T细胞分子CD28的作用尤其重要,当它与抗原提呈细胞上的配体B7-1及B7-2结合后便传递有效的共同刺激。一旦阻断B7分子,便阻断了它与CD28的相互作用,并阻断CD28共同刺激的传递,而且改变了针对自身抗原的免疫反应。本文综述了CD28/B7共同刺激通路的免疫生物学性状及其介导的调节B细胞和T细胞的模型,以及CD28/B7通路在自身免疫病发病机理中作用及其带来的新的治疗前景。

共同刺激信号传导异常在SLE自身免疫发生中的作用

近年研究表明 ,自身免疫反应的产生与共同刺激信号传导途径异常密切相关。B7 CD2 8传导途径促进自身免疫反应的发生 ,B7 CTLA4传导途径起抑制作用 ,自身免疫反应的产生与否取决于何者占主要地位。一些研究表明 ,系统性红斑狼疮病人和动物模型存在共同刺激传导途径的异常 ,使用CTLA4 Ig等方法阻断B7 CD2 8途径可以治疗SLE等自身免疫性疾病 ,CTLA4

共同刺激分子B7在感染性和自身免疫性疾病中的致病机理(续)

与Ⅱ型效应CD4T细胞相比,B7分子对Ⅰ型效应CD4T细胞的作用所知甚少。Ⅰ型辅助T细胞的产生由白细胞介素-12引发,后者由巨噬细胞而非T细胞分泌(图3)。再者,缺乏CD28共同刺激时,其它的共同刺激受体-配体对可替补之,以利Ⅰ型效应T细胞的产生。

共同刺激分子B7在感染性和自身免疫性疾病中的致病机理

多数免疫反应有赖于T细胞活化。在功能和表型上,T细胞由不同的类群组成,其中最具特征的是辅助T细胞和细胞毒性T细胞。细胞借表面标志分子得以相互区分,CD4为辅助性T细胞,CD8为细胞毒性T细胞。CD4和CD8细胞通过T细胞抗原受体识别抗原,该受体由α链和β链组成。

尺神经共同刺激影响腕管综合征正中神经远端潜伏期：避免误差的定量测定

目的研究尺神经-大鱼际复合肌肉动作电位（CMAP）潜伏期正常值，以定量分析尺神经共同刺激所致腕管综合征（CTS）患者正中神经-大鱼际潜伏期的误差。方法正常组112例，记录224侧正中神经-拇短展肌（APB）和224侧尺神经-大鱼际的CMAP潜伏期和波幅。另对其中10例20侧正中神经，分别记录以正中神经-APB最大波幅之刺激强度的30％、50％、70％、100％刺激时的CMAP潜伏期和波幅。其中4例分别予以120％、150％和200％的超强刺激，记录CMAP潜伏期和波幅。CTS组16例，记录到正中神经-APB的CMAP最大波幅后，继续增大刺激强度，记录尺神经共同刺激效应后的正中神经-大鱼际CMAP。结果①正常组：尺神经-大鱼际远端潜伏期为（3．17±0．25）ms，波幅为（6．60±1．07）mV；正中神经-APB远端潜伏期为（3．45±0．31）ms，波幅为（6．47±1．08）mV。当正中神经刺激强度从引出最大CMAP波幅之强度的30％、50％、70％增加至100％，正中神经远端潜伏期相应缩短0．1-0．3ms；达到最大波幅后继续增加刺激强度至120％、150％和200％的超强刺激，则潜伏期不再继续缩短。②CTS组：尺神经共同刺激所引起的正中神经．大鱼际CMAP潜伏期缩短范围为0．5—8．7ms，导致正中神经-APB的错误潜伏期范围为（2．9—4．1）ms。结论CTS患者正中神经检测时，若正中神经-APBCMAP潜伏期随刺激强度增大而缩短超过0．3Ins，并且达到2．9—4．1ms的范围，则提示可能发生了尺神经共同刺激。

普伐他汀抑制重组人CD40配体诱导的U937诱导型细胞环氧合酶的表达

目的 探讨重组人CD40 配体(rhCD40L)对培养的人单核细胞(U937)表达诱导型环氧合酶(COX 2)的作用和普伐他汀对其的影响。方法 体外培养U937 细胞,分别以浓度为0. 05、0. 10、0. 20、0.40μg/ml的rhCD40L刺激24 h;以0. 40μg/ml的rhCD40L 分别刺激3、6、12、24 h。再将0. 40μg/ml 的rhCD40L与终浓度分别为1×10-2、1×10-3、1×10-4 mmol/L的普伐他汀共同刺激24 h。采用逆转录聚合酶链反应(RT PCR)检测COX 2 mRNA的表达。结果 0.4μg/ml的rhCD40L刺激后3 h,可诱导COX 2 mRNA表达,随着rhCD40L浓度和作用时间增加,COX 2 mRNA表达明显增加(P<0.01),呈时效和量效的关系。0.4μg/ml的rhCD40L与普伐他汀共同刺激24 h后,COX 2 的表达明显被抑制。结论 rhCD40L可以时间和浓度依赖的方式诱导COX 2的表达,普伐他汀可抑制此作用。

角朊细胞B7抗原的表达及其意义

近年来T细胞活化的双信号模型已被免疫学界普遍接受,第二信号——即共同刺激分子的存在与否决定着T细胞发生抗原特异性的增殖或耐受。B7抗原是学者们最感兴趣的共同刺激分子,在多种细胞系中表达,正常人类表皮和某些以T细胞浸润为特征的皮损处也存在着B7分子,它与角朊细胞的抗原呈递功能密切相关,在皮肤免疫学和某些炎症性皮肤病的发病机理中可能具有重要作用。

人类角膜内皮细胞免疫学特征的初步发现(英文)

目的:评价人类角膜内皮细胞作为免疫细胞的功能。方法:免疫组织化学染色方法测定人类角膜内皮细胞,分别在有无γ-干扰素诱导条件下的HLA-II类抗原、CD40抗原的表达。体外共同培养人类角膜内皮细胞和外周血单个核细胞,FACS测定共同培养体系中活化的T淋巴细胞中CD69的表达。结果:γ-干扰素能够诱导HLA-II类抗原和共同刺激通路中CD40的表达,T淋巴细胞在人类角膜内皮细胞和外周血单个核细胞共同培养系统中被激活。结论:人类角膜内皮细胞作为潜在的抗原递呈细胞参与角膜移植排斥反应。

人类永生化角膜内皮细胞的生物学特性

目的探讨人类永生化角膜内皮细胞在免疫反应中的分子表达及其刺激T淋巴细胞活化的能力。方法人类永生化角膜内皮细胞分别培养在含干扰素-γ(IFN-γ)(1000U/mL)和不包含IFN-γ(1000U/mL)的F99和M199培养液中,按照1∶1等比例混合并含有5%小牛血清。健康志愿者采集外周血并分离外周血单核细胞(PBMCs),应用锥虫蓝染色鉴定细胞的完整性和细胞数量。免疫组织化学染色法测定人类永生化角膜内皮细胞分别在有无IFN-γ诱导条件下的HLA-DP、DQ、DR抗原及CD40的表达。同时,体外共同培养人类永生化角膜内皮细胞和PBMCs,荧光活化细胞分类(FACS)法测定活化的T淋巴细胞中CD69的表达。结果 IFN-γ能够诱导HLA-DP、DQ、DR抗原和CD40在人类永生化角膜内皮细胞上的阳性表达,表现为细胞膜和细胞质中的红色染色。CD3和CD28抗体预处理的外周血单核细胞中,20%的CD69阳性T淋巴细胞活化,无IFN-γ诱导时有10%阳性T淋巴细胞,而IFN-γ诱导组中,有12%的阳性T淋巴细胞,说明共同培养人类永生化角膜内皮细胞和PBMCs体系中,CD69阳性淋巴细胞数量增加。结论外周血中的T淋巴细胞可以被人类永生化角膜内皮细胞活化,由此人类永生化角膜内皮细胞是具有免疫学特性潜能的抗原递呈细胞。

角膜上皮细胞的免疫学特性

目的:探讨角膜上皮细胞刺激淋巴细胞增生的能力和共同刺激通路分子在角膜上皮细胞的表达。方法:体外共同培养人角膜上皮细胞和外周血单个核细胞,免疫组织化学染色方法测定HLAⅡ类抗原、CD40、CD154、CD80和CD86的表达,同时对比角膜移植排斥反应的移植片。荧光辅助细胞筛选、分析、测定CD69的上调。结果:HLAⅡ类抗原在角膜上皮细胞表达,γ-干扰素能够升高共同刺激通路分子CD40和CD80的表达;而且HLAⅡ类抗原和CD40均在角膜移植排斥反应的移植片上被检测出。T淋巴细胞在共同培养系统中被上皮细胞激活。结论:人角膜上皮细胞参与角膜移植排斥反应过程,移植免疫排斥反应被上皮细胞所诱导和初始化,但最终反应作用于内皮细胞。

排泄生理

0015618 D1和D2型多巴胺受体共同刺激对肾功能的影响/Jose PA∥Am J Physiol.-1998,275（4 Pt 2）.-R986～994医科情 0015619 加压素V2受体拮抗剂对肾AQP2表达和亚细胞分布的急性影响/Christensen BM∥Am J Physiol.-1998.275（2 Pt 2）.-F285～297

免疫性疾病

0028922 严重联合免疫缺陷病(SCID)小鼠 CTL 过继免疫疗法模型 IL-12的有用性[日]/花桐武志//Biotherapy.-1999,13(1).-83 冀医情0028923 韦氏肉芽肿(WG)中的共同刺激的分子:缺乏 CD28的表达和在 T 细胞上其配体 B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的优先上调/Moosig F//Clin Exp Immunol.-1998,114(1).-113～118

Medarex的抗体开发及计划表

美国Medarex生物制药公司已开发的候选药业务涉及肿瘤学及炎症性疾病的重要疾病通路，包括共同刺激和关卡分子的免疫调节，促炎症细胞因子的抑制及β细胞靶向途径。

基金观点荟萃

新华基金:不宜过度悲观A股市场先抑后扬,最终小幅下跌。在经济继续探底、上市公司中报业绩下滑等诸多不利因素的共同刺激下,市场悲观情绪蔓延,不过,预计三季度股票市场将呈现探底回升的走势,整体上仍然维持震荡筑底的格局。行业方面,上周大多数行业板块下跌,仅食品饮料、农林牧渔、餐饮旅游、医药生物及建筑建材板块逆市收涨。

药品

中国成功研发治疗I型糖尿病基因疫苗 日前，由解放军307医院免疫学研究室主任奚永志带领团队历时20多年攻关，在国际上成功研发出首个基于B7-CD28／CTLA44共同刺激通路用于治疗I型糖尿病的全新治疗性基因疫苗。科研数据显示，该疫苗能够减少患者对胰岛素的长期依赖，减轻因长期注射胰岛素带来的副作用，大幅降低医疗成本，大幅减少治疗频率。

风湿性关节炎新药上市

目时美施贵宝公司2005年12月23日宣布，美国食品药品管理局（FDA）批准该公司的新型风湿性关节炎治疗药物Omncia上市销售，用于治疗由风湿性关节炎引起的疼痛性肿胀。该药物是第一个获得上市批准的T细胞共同刺激调节剂，能够减缓机体对感染症的应答。百时美施贵宝的临床试验研究表明，与安慰剂组相比，20％的患者在服用Orencia后病情有明显改善。分析人士认为，该药物的销售峰值可超过10亿美元。

小鼠同种异体胰岛移植排斥反应中可诱导共刺激分子的表达及阻断其对排斥反应的影响

移植胰岛长期存活率不高，主要原因是移植术后排斥反应，共刺激信号在排斥反应的发生中起重要作用。本实验旨在观察共同刺激分子-可诱导其刺激分子（ICOS）是否参与了小鼠同种异体胰岛移植排斥反应的发生，并用ICOS单克隆抗体（ICOSmAb）阻断ICOS，研究其对排斥反应的抑制作用。

CD4^+CD25^+T细胞联合共刺激通路阻断剂诱导大鼠肝移植免疫耐受

目的探讨CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg)联合ICOS单抗在诱导大鼠肝移植免疫耐受中的效果。方法分离Lewis大鼠脾脏Treg后与DA大鼠脾细胞单向混合淋巴细胞反应行体外激活。用"双袖套法"行DA到Lewis的原位肝移植48例。A组为对照组;B、C组分别术前回输体外激活的Treg、术后腹腔注射抗ICOS单抗;D组联合应用Treg和抗ICOS单抗。每组大鼠12只,术后7d各组处死6只受体,检测移植肝组织中Treg的比例及细胞因子水平,观察移植肝病理变化,余大鼠观察生存情况。结果 D组受体生存期[(56.32±10.93)d]明显长于B、C组[(35.17±5.98)d、(33.04±6.39)d](均P<0.05);移植肝组织内Treg的比例[(13.26±3.57)%]也明显高于B、C组(均P<0.05);肝内IL-2水平[(7.25±2.23)ng/L]明显低于A组[(73.02±11.89)ng/L]、B组[(13.10±2.85)ng/L]和C组[(15.66±3.43)ng/L](均P<0.05);但IL-10水平[(57.11±9.27)ng/L]明显高于A组[(26.19±5.25)ng/L]、B组[(33.10±6.73)ng/L]和C组[(30.66±6.23)ng/L](均P<0.05)。结论联合应用ICOS单抗能明显增强Treg对大鼠肝移植急性排斥反应的抑制作用。