盐酸厄洛替尼与L-色氨酸共无定型物的制备及其大鼠体内药动学研究

盐酸厄洛替尼(1)是一种新型酪氨酸激酶抑制剂,渗透性较高但水溶性较低。添加小分子配体制备共无定型物是提高难溶性药物溶解度、溶出速率和生物利用度的有效策略。该研究以L-色氨酸(2)为小分子配体,通过旋转蒸发法制备1-2共无定型物,并采用傅里叶变换红外光谱法(FTIR)、粉末X射线衍射法(PXRD)和差示扫描量热法(DSC)等技术进行表征。PXRD和DSC结果证明共无定型物的形成。FTIR结果和分子动力学模拟(MD)进一步说明1与2之间可能存在氢键相互作用,可能是共无定型体系形成的潜在分子机制。与单一1晶体相比,共无定型物中1的溶解度和溶出速率均明显提高。SD大鼠体内药动学模型拟合结果表明,共无定型物组c_(max)和AUC_(0→t)分别为1原料药组的2.8和2.3倍,而物理混合物组c_(max)和AUC_(0→t)并未显著提高。该研究制得的1-2共无定型物可显著提高1的溶解度和口服利用生物度。