吲哚美辛共晶和共无定型态固体分散体的研究进展

吲哚美辛是一种经典的非甾体类抗炎药,近年来,吲哚美辛的药理作用在不断扩大,可以用于治疗多种疾病。但存在溶解度差,生物利用度低的问题。共晶和共无定型态固体分散体技术已被广泛应用于提高药物的溶解度和生物利用度。因此,通过对相关文献进行梳理与总结,介绍了吲哚美辛共晶、共无定型态固体分散体、制备方法和表征技术的研究进展。

熔融法制备卡马西平-烟酰胺共结晶固体分散体

目的联用共结晶和固体分散技术,提高卡马西平的体外溶出度。方法以PVP VA64为载体,采用熔融法制备卡马西平-烟酰胺共结晶固体分散体。进行体外溶出实验,并采用粉末X射线衍射和差示扫描量热法鉴别卡马西平和烟酰胺在载体中的分散状态。结果卡马西平和烟酰胺结合形成共结晶后以无定形态或分子态分散在载体中,而在卡马西平固体分散体中,药物和载体形成低共融物,以微晶状态分散。卡马西平-烟酰胺共结晶固体分散体的体外溶出结果优于卡马西平固体分散体。结论共结晶固体分散体显著提高了药物的体外溶出度。

伊曲康唑无定型固体分散体的制备及体外评价

采用热熔挤出(HME)技术制备难溶性药物伊曲康唑(ITZ)无定型固体分散体并和原研药(RLD)作比较,为进一步的制剂研究提供基础。根据药物和载体的溶解度参数(δ),玻璃态转化温度(Tg),选择Soluplus,Kollidon VA64,HPMCAS和Eudragit EPO 4种载体。利用差示扫描量热法(MT-DSC)进行载体初步筛选,并运用HME技术成功制备基于这4种载体的伊曲康唑无定形固体分散体。通过MT-DSC、偏振光显微镜(PLM)、X射线衍射光谱(XRPD)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)对固体分散体的物理状态进行表征,探究药物与辅料的相互作用以及固体分散体的无定型状态。以体外溶出度和动力学溶解度为指标进一步考察4种载体及30%和50%两种载药量对体外溶出度的影响。结果显示,ITZ与Soluplus(3∶7)混合,在170℃下通过HME得到的固体分散体能显著提高溶出度,并且在40℃,75%相对湿度条件下放置30 d未发生重结晶现象。MT-DSC等表征证实ITZ以无定型态与Soluplus达到分子层面互溶可能是其溶出度增加的主要因素。本研究为固体分散体的制备及理论研究提供了基础。

HPMCAS/PVP K30胡椒碱双载体无定型固体分散体的制备及其体外溶出测定

为提高胡椒碱(Piperine,Pip)的体外溶出,本文对Pip的双载体无定型态固体分散体制备技术进行研究。将醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)的3种异构体(HPMC-AS-HF、HPMC-AS-MF、HPMCAS-LF,分别简称为HF、MF和LF)和聚乙烯吡咯烷酮PVP K30(K30)按一定比例混合作为载体,并通过超饱和测试测定其对Pip溶液超饱和度的影响。使用溶剂法制备Pip双载体无定型态固体分散体,并运用差示扫描量热法(DSC)和红外光谱(IR)对Pip双载体固体分散体进行表征。实验结果显示K30/HF、K30/LF、K30/MF 3种组合均对Pip有一定的增溶作用,HF与MF可以提高溶液的超饱和度。当双载体固体分散体载药量为10%时,其溶出速度和稳定性按比例顺序为K30/HF>K30/MF>K30/LF。当MF/HF比例为1∶1或4∶1时效果最佳。随着MF占比增大,双载体固体分散体的溶出速度加快,稳定性下降。因此,双载体无定型态固体分散体对于维持胡椒碱的超饱和作用和提高体外溶出度都有显著效果。

优于纳米混悬剂体内吸收的盐酸瑞伐拉赞无定型固体分散体

目的考察无定形固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD)给药系统是否为更优的改善盐酸瑞伐拉赞(rvaprazan hydrochloride,REV)体内吸收的制剂手段。方法采用热熔挤出法制备REV ASD,使用高压均质法制备REV纳米混悬剂,并用差示扫描量热法(DSC)和粉末X射线衍射(PXRD)分析确定各制剂中药物的晶体状态。以体外溶出度和大鼠口服药动学参数为指标,以REV粗混悬剂和纳米混悬剂为对照,评价REV ASD的体外溶出度和体内生物利用度。结果ASD中的REV以无定型状态存在,REV粗粉和纳米晶为结晶状态。REV ASD的体外溶出度和大鼠体内AUC_(0-t)均显著高于REV粗混悬剂和纳米混悬剂,表明ASD在3种处方中具有最高的生物利用度。结论REV无定形给药系统可显著提高REV大鼠口服生物利用度。ASD策略是REV制剂开发的另一种较优选择。

药物固体分散体在药剂学中的应用

研究药物的生物利用度是生物药剂学的主要任务之一。提高水难溶性药物生物利用度的关键是设法加快该药物的溶解速度和促进在体内的吸收。1961年,Sckiguchi 氏和Obi 氏首先将难溶于水的磺胺噻唑与无生理活性的易溶于水的尿素。

氯霉素固体分散体的研究

氯霉素(Chloramphenicolum)为酰胺醇类抗生素,广泛地应用于临床。我们采用固体分散技术,选择水溶性好、无毒性、无生理活性的高分子载体,制备成高度分散的均态固体制剂。根据Noyes-Whit-ney方程,该药物溶出扩散速度随其微粒分散度的增加而提高。在固体分散物,药物呈微粒甚至分子状态分散,大大增加了药物的比表面积,使其极易从载体中溶出,从而保证了药物的吸收与利用。

无定型固体分散体制剂的处方、工艺与质量控制策略

无定型固体分散体是提高难溶性药物口服生物利用度的有效策略之一,应用前景广泛。但由于存在固态物理稳定性,即“老化”的问题,会影响药物的体外溶出和体内吸收,给无定型固体分散体制剂的开发带来了较大挑战。固态物理稳定性易受处方组成、制备工艺和贮存条件等多种因素的影响。文章讨论了无定型固体分散体制剂的处方组成、制备工艺和质量控制,以期为其研究和开发提供参考。

固体分散技术的研究进展

固体分散体(solid dispersion,SD)是指药物尤其是难溶性的固体药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在适宜的载体材料中形成的固态分散体系,又称为固体分散物[1]。固体分散技术则是把药物制成SD时所用的制剂技术。该概念于1961年由Sekiguchi等[2]首次提出,发现通过配制低共熔混合物可以提高药物的释放速度,提高不同理化性质的难溶性药物的生物利用度。固体分散技术作为制剂中间体,依据需要可以制备成不同剂型,通过改变剂型改变药物的分散状态,提高难溶性药物的释放和溶出,增加药物的生物利用度[3]。

HPMCAS/姜黄素无定型态固体分散体增强姜黄素的溶出和化学稳定性

制备姜黄素(curcumin,Cur)无定型态固体分散体,从而提高Cur的体外溶出度。通过超饱和测试考察醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-HF,HPMCAS-MF,HPMCAS-LF分别简称为HF,MF,LF)和聚乙烯吡咯烷酮PVPK30 (K30)维持Cur超饱和溶液的能力。采用溶剂法制备Cur的无定型态固体分散体。运用差示扫描量热法(DSC)和红外光谱(IR)对Cur固体分散体进行表征,并对其体外溶出效果进行考察。DSC和红外结果表明在1∶3和1∶9 Cur固体分散体中Cur均以无定型态分散于载体中,药物与载体之间存在相互作用。超饱和测试表明高分子抑制Cur结晶的能力顺序为MF>HF>LF>K30。溶出结果显示,Cur-K30无定型态固体分散体药物释放率最高;Cur-K30和Cur-LF无定型态固体分散体的溶出速率较快但不稳定,4 h后药物浓度都呈现下降趋势;Cur-MF和Cur-HF固体分散体的溶出度较低,但溶出稳定增加,这与其强的结晶抑制能力有关。HPMC-AS比K30更能抑制Cur的降解,其中MF和HF抑制效果更好。制备的Cur无定型态固体分散体显著地增强了Cur的溶出,提高了Cur的化学稳定性。该研究结果可为Cur固体分散体高分子载体的合理选择提供依据。

无定型固体分散体载体及制备技术研究进展

无定型药物活性成分(active pharmaceutical ingredients,APIs)比晶型APIs具有更高的表观溶解度,但其热稳定性极差,贮藏中易转变为稳定的结晶型。将晶型APIs无定型化,制备成无定型固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD),使无定型APIs长期稳定,为药物制剂开发尤其是BCS(biopharmaceutical classification system,BCS)Ⅱ类或Ⅳ类的难溶性APIs制剂的开发,提供了一种新方法。本文主要对无定型态的APIs热力学特征,制备无定型固体分散体的制备技术及载体进行综述,其中对新型纳米无机载体和适用于工业化生产的无定型固体分散体制备技术进行详细叙述和评价。

酮康唑固体分散体及共研磨物的制备及其体外溶出作用研究

目的:制备酮康唑固体分散体及其共研磨物并考察其体外溶出作用。方法:分别以聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)和泊洛沙姆(F68)作为载体材料,采用熔融法或溶剂法制备药物与载体不同比例(1∶1、1∶3、1∶5、1∶10)的酮康唑固体分散体;另制备药物与低取代羟丙基纤维素(L-HPC)不同比例(1∶0.5、1∶1、1∶1.5)的酮康唑共研磨物;研究各固体分散体和共研磨物的体外溶出情况,同时与酮康唑原料药进行比较。结果:与原料药比较,载药固体分散体和共研磨物可以显著提高酮康唑的溶出水平,且溶出速率随着载体比例的增加而增大,各固体分散体(1∶10)和共研磨物(1∶1.5)在20min时累积溶出率均大于90%,而原料药低于50%。结论:酮康唑制成固体分散体和共研磨物可以显著提高其体外溶出度。

芦丁胶态二氧化硅固体分散体的制备及其生物利用度研究

目的制备芦丁(rutin,Ru)胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide,CSD)固体分散体(Ru-CSD-SD),并对其促进芦丁口服吸收作用进行体内外评价。方法采用单因素试验考察Ru-CSD-SD制备处方及方法;采用平衡溶解度试验、差示扫描量热(DSC)法(热分析法)及X射线衍射(XRD)法进行表征;通过检测其体外累积溶出率和犬体内血药浓度变化评价Ru-CSD-SD体内外释药行为。结果经过单因素考察所得Ru-CSD-SD的制备条件:载体为胶态二氧化硅AEROPERL?300 pharma(CSD300),药物芦丁与载体CSD300质量比为1∶2,方法为溶剂旋蒸法。制备成Ru-CSD-SD后,芦丁平衡溶解度(198.73 mg/L)是原料药(72.69 mg/L)的2.7倍;DSC及XRD法分析表明药物以无定形状态存在于SD中。Ru-CSD-SD在5 min的累积溶出率即达到(82.01±1.04)%。犬口服芦丁普通片剂和Ru-CSD-SD后,t1/2为1.078、10.899h,tmax为1.5、0.5 h,Ru-CSD-SD的Cmax(103.45μg/m L)为普通片剂(6.69μg/m L)的15.46倍,AUC0~∞(170.406μg·h/m L)是普通片剂(13.965μg·h/m L)的12.20倍。结论以CSD300为载体材料制备Ru-CSD-SD可以增加芦丁溶解度,提高其溶出速率和口服生物利用度。

共无定形给药系统研究进展

共无定形药物是将活性药物成分和其他药物或辅料等小分子固体组分混合形成的一种二元单相无定形固体分散体给药系统。作为一种新颖的药物传递系统,共无定形药物可能改善水难溶性药物的溶解度和口服生物利用度问题,为仿制药物和复方药物的开发提供了新的策略和思路。近年来,共无定形药物在学术和制药工业领域受到广泛关注。本文综述了共无定形药物的载体材料的筛选、制备方法、物理稳定机制,以及体外溶出性能和体内吸收情况,并对共无定形药物的未来发展前景进行了展望。

阿苯达唑无定型固体分散体的制备表征及大鼠药效学初步研究

目的基于阿苯达唑(ABZ)与高分子聚合物分子间的相互作用,设计并制备物理性质稳定、溶出性能良好的非晶态固体分散体,并对其治疗大鼠继发性肝泡型棘球蚴病的药效学进行初步研究。方法制备稳定的ABZ无定型固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD),采用广角X射线衍射(WXRD)、液体核磁共振(1H-NMR)及傅里叶变换红外光谱(FT-IR)等技术研究阿苯达唑与高分子材料的分子间相互作用,从分子水平解释高分子聚合物抑制ABZ结晶的机制,并通过体外溶出行为和体内药效学实验验证其有效性。结果ABZ中氨基甲酸酯上的氨基与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)的羰基存在氢键相互作用,形成稳定的非晶态固体分散体。而且该ASD体外溶出行为符合典型的“弹簧降落伞”溶出模型。且在继发性肝泡型棘球蚴大鼠体内的药效学远优于上市药物史克肠虫清。结论通过制备ABZ/HPMC-AS无定型固体分散体可以有效改善ABZ的体外溶出行为和体内药效学。

白藜芦醇-壳寡糖无定型固体分散体的制备与体外评价

目的将白藜芦醇(resveratrol,RES)和壳寡糖(chitosan oligosaccharide,COS)联合使用制备成白藜芦醇无定型固体分散体(RES-COS amorphous solid dispersion,RES-COS ASD),提高RES的体外溶出度。方法通过球磨法制备RES-COS ASD,采用差示扫描量热分析、粉末X-射线衍射、扫描电镜和傅里叶红外光谱对制备的RES-COS ASD进行表征分析,对RES-COS ASD在漏槽和非漏槽条件下的体外溶出进行评价,并考察RES-COS ASD的物理稳定性。结果差示扫描量热分析、粉末X-射线衍射结果表明,RES-COS ASD制备成功。扫描电镜观察发现该无定型固体分散体呈不规则块状、颗粒状,RES和COS的特征不可见。在RES-COS ASD(1∶4)、RES-COS ASD(1∶2)中,RES的饱和溶解度显著提高(P<0.01),分别为晶体RES原料药的2.37倍和2.29倍。漏槽条件下(20 min时),与RES原料药组相比,RES-COS ASD组中RES的累积溶出率显著提高(P<0.01)。非漏槽条件下体外溶出结果表明,与RES原料药相比,RES-COS ASD组中RES具有较高的体外溶出度,并且维持长时间的超饱和程度。另外,RES-COS ASD在25℃和40℃条件下,至少保持6个月的物理稳定性。结论RES和COS联合使用制备的RES-COS ASD能够有效地改善RES的体外溶出度以及维持超饱和程度。

两种难溶性药物-纳米多孔ZnO固体分散体的制备与提高药物溶出度机制的研究

以自制的纳米多孔ZnO为载体制备药物固体分散体,并研究固体分散体提高药物溶出度的机制。采用熔融法分别制备吲哚美辛和西洛他唑固体分散体,扫描电镜、比表面分析仪、傅立叶红外光谱、差示扫描量热法和X-射线粉末衍射法表征结果显示纳米多孔ZnO与药物仅存在物理吸附作用,药物以无定型形式高度分散于ZnO纳米孔穴中且ZnO纳米孔穴可以抑制固体分散体中无定型药物于45℃、75%RH条件下的重结晶。体外溶出度测定结果表明,吲哚美辛固体分散体5 min时的累积溶出度可达到90%左右,西洛他唑固体分散体30 min时的累积溶出度可达到80%左右。研究探讨两种药物溶出度提高的机制与纳米多孔ZnO可增加药物分散性、控制药物以无定型形式存在并能抑制药物重结晶有关。

热熔挤出法固体分散体质量评价的考虑

目的从处方、生产工艺及质量控制提出对热熔挤出(HME)法固体分散体质量评价的考虑,为药物开发提供借鉴。方法汇总近年来已上市固体分散体制剂,论述关键辅料的种类和作用。介绍HME的处方及生产工艺,提出固体分散体质.量控制的基本考虑。结果HME固体分散体处方中常用辅料种类包括载体基质、增塑剂、表面活性剂及助流剂,已上市制剂所用载体基质主要包括共聚维酮(PVP/VA)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HME温度及螺杆捏合是影响固体分散体质量的关键工艺参数。质量控制应关注无定型以及溶出度。结论重视长期及加速放置条件下固体分散体质量的变化,特别是无定型和溶出度。

流变学指导热熔挤出技术制备苏沃雷生-共聚维酮固体分散体

药物与载体材料的流变学性质对于固体分散体的处方和工艺开发具有广泛的指导意义。本研究以苏沃雷生为模型药,共聚维酮为载体材料,对不同药物载体比例的物料流变学特性进行了系统研究,为确定固体分散体的处方和工艺提供了充分依据。振荡温度扫描结果可得最佳的苏沃雷生-共聚维酮比例为1∶4,若比例大于1∶4,物料玻璃态转化温度增加趋势显著,同时固体分散体增溶效果会呈下降趋势。振荡温度扫描与振荡温度扫频结果可得,当挤出温度大于150℃时,物料黏度低于10 000 Pa·s,熔体可顺利挤出;同时结合溶出结果最终得到最佳的挤出温度为160~180℃。最后通过流变学特性研究指导开发的苏沃雷生片在多介质中溶出均与市售片剂Belsomra相似。因此,流变学研究可以从机制层面筛选优化苏沃雷生固体分散体处方与工艺,对提高热熔挤出制备固体分散体研发成功率及缩短研发周期具有重要意义。

热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用

热熔挤出技术作为一种可连续操作的工业化大生产技术,在过去的十几年间被广泛用于药剂学领域,如用于提高难溶药物的溶解性能、增加药物的稳定性、掩盖药物的不良气味等方面,也用于速释制剂、缓释制剂、局部植入制剂的制备.目前,热熔挤出技术已经成功地应用于提高难溶性药物的溶解度/溶出度上,根据难溶性药物的物理化学性质,热熔挤出技术提高溶解性能的机理主要为,降低粒径、使用水溶性载体、制备无定型或共无定型化固体分散体、制备结晶或共结晶型固体分散体等.就热熔挤出技术应用于提高药物溶解性能进行了综述,着重强调热熔挤出技术提高药物溶解性能的机理及应用.