家族性ATM基因纯合突变共济失调毛细血管扩张症家系及文献复习

报道ATM基因突变共济失调毛细血管扩张症1个家系的临床资料,并进行文献复习。

共济失调毛细血管扩张症四例临床表型及基因突变分析

目的报道4例经基因检测明确诊断的共济失调毛细血管扩张症患者,结合文献总结该病临床表型和基因突变特点。方法采集3个共济失调毛细血管扩张症家系共4例患者临床资料,并提取患者及其父母外周静脉血,采用全外显子测序和Sanger测序进行ATM基因突变分析。结果 4例共济失调毛细血管扩张症患者均表现为儿童期发病的进行性进展的小脑共济失调、球结膜和皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷导致反复感染,血清甲胎蛋白水平升高,头部MRI显示小脑萎缩。ATM基因检测显示,例1和例2存在已知复合杂合突变c.8287C>T(p.Arg2763X)和c.9139C>T(p.Arg3047X),均为无义突变;例3存在2种未报道的复合杂合突变,包括无义突变c.8911C>T(p.Gln2971X)和缺失突变c.7141_7151del AATGGAAAAAT(p.Asn2381Glufs X18);例4存在纯合突变c.1402_1403del AA(p.Lys468Glufs X18)。结论 4例患者具有典型共济失调毛细血管扩张症临床表现。变异型共济失调毛细血管扩张症患者神经系统受累较轻,头部MRI通常正常,神经系统以外受累少见,明确诊断仍依靠ATM基因检测。

1例共济失调毛细血管扩张症临床特征及基因突变分析

目的分析1例共济失调毛细血管扩张症的临床特征及基因突变类型。方法收集1例共济失调毛细血管扩张症患者临床资料,并提取患者及其父母、兄长外周静脉血,采用全外显子测序和Sanger测序进行ATM基因突变分析。结果该例共济失调毛细血管扩张综合征患儿临床以进行性加重小脑共济失调、肌张力障碍、反复呼吸道感染、生长发育落后、球结膜毛细血管扩张,辅助检查结果示IgA缺乏,T淋巴细胞减少,血清甲胎蛋白、癌胚抗原、神经元烯醇化酶水平增高,头颅MRI示小脑萎缩。全外显子测序结果显示,患儿存在复合杂合突变c.5435(exon36)_c.5436(exon36)insT;p.A1812Afs*11,移码突变,该突变来源于父亲,c.86721(IVS59)delG,剪切位点上的插入缺失突变,该突变来源于母亲。结论本例患儿具有典型共济失调毛细血管扩张综合征的临床特征及辅助检查结果,ATM基因检测有助于明确诊断,早期诊断、多学科综合治疗一定程度上提高了患儿的生活质量。

1例小儿膀胱壁毛细血管扩张症的诊疗思路及疗效分析

血尿是临床常见的症状,但其病因较多,而临床中较难诊断的是血管源性因素引起的血尿,例如膀胱血管瘤,当血管瘤发生破裂可引起血尿,甚至大出血[1-3]。遗传性出血性毛细血管扩张症及共济失调毛细血管扩张症,当累及泌尿系统特别是膀胱时也会引起血尿[4-5]。临床上,对于较为罕见的血管源性因素引起的血尿,常用检查往往难以诊断,即使明确诊断,对于其治疗也较少报道。现将我科收治的1例膀胱壁毛细血管扩张症的患儿的诊治过程情况进行汇报,以期为类似病例的诊治提供参考。

影像学检查在遗传性出血性毛细血管扩张症中的诊断价值探讨

目的探讨影像学检查在遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)中的诊断价值。方法回顾性分析2019年10月至2024年3月在首都医科大学附属北京安贞医院经临床明确诊断的累及肝脏的7例HHT患者的临床资料。收集患者的临床表现、影像学检查结果[包括超声、CT血管造影(CTA)及右心导管],并总结HHT在不同影像学方法中的诊断特征。结果7例HHT患者中鼻出血6例、贫血5例、皮肤和黏膜的毛细血管扩张3例、咯血和消化道出血各2例,下肢水肿5例、盆腔积液和腹胀各2例。7例患者均有肺动脉高压表现,3例患者合并心房颤动,3例出现肝功能异常,2例患者合并右心衰竭,1例患者合并结缔组织病。所有患者均接受腹部彩色多普勒超声检查,均呈肝脏受累表现,7例患者均探及肝内外动脉明显迂曲扩张,血流速度明显增快;其中4例患者肝内见异常迂曲血管环;4例多发分支血管团;5例患者有肝脏动静脉畸形。经肺血管CTA检查提示合并肺动静脉瘘5例,3例患者呈多发肺动静脉瘘表现;所有患者均接受右心导管检查并呈现不同程度的肺动脉高压。6例患者接受肺动脉高压靶向治疗,2例患者接受基因检测呈阳性。结论HHT女性患者多见,HHT累及肝脏的超声表现具有特异性,CTA和右心导管检查可以及时评估患者肺血管受累情况及肺动脉压力,为靶向治疗的开展提供有效证据。

共济失调性毛细血管扩张症突变基因mRNA在乳腺癌组织中的表达及其临床意义

目的:探讨共济失调性毛细血管扩张症突变基因(ATM)mRNA在乳腺癌组织中的表达及其临床意义。方法:用原位分子杂交方法检测56例乳腺浸润性导管癌(BIDC)、37例导管原位癌(BDCIS)及53例癌旁正常组织(NBTAC)中的ATM mRNA的表达。结果:①ATM mRNA在BIDC中的表达明显低于NBTAC(P<0.01)。②ATM mRNA在BDCIS的表达低于NBTAC,但无统计学意义。③ATM mRNA在Ⅲ级BIDC中的表达率明显低于Ⅰ级分化组(P<0.05),但Ⅰ与Ⅱ级和Ⅱ与Ⅲ级分化组间ATMmRNA表达率差别无统计学意义。④ATM mRNA表达与肿瘤组织分化程度间呈正相关(r=0.312,P<0.05),即组织分化越低,ATM mRNA表达越低。⑤ATM mRNA的表达与淋巴结转移与否无关。⑥ATM mRNA表达在患者临床分期Ⅱ+Ⅲ期中的表达明显低于Ⅰ期的表达(P<0.05)。结论:ATM mRNA在BTDC组织中表达降低,可为乳腺癌的早期发现和基因干预治疗提供新的思路。

共济失调毛细血管扩张症突变基因与端粒不稳定性关系研究进展

在电离辐射等因素造成的DNA损伤修复信号传导过程中 ,共济失调毛细血管扩张症突变基因 (ATM )起关键作用。同时 ,ATM属于PI3K家族成员 ,其功能与保持端粒长度有关。端粒是真核细胞内染色体末端的重复的DNA序列 ,端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命。ATM突变导致端粒的不稳定性 ,包括端粒连接、端粒染色质结构变化 。

DNA聚合酶基因在共济失调毛细血管扩张症家系突变状态的研究

目的通过对一个基因损伤修复缺陷性疾病共济失调毛细血管扩张症(AT)家系DNA聚合酶基因突变分析,初步观察其稳定突变位点,为上述疾病易感基因风险突变位点的进一步确定奠定基础。方法对该家系先征者DNA聚合酶基因家族,polA、polB、polD1、polD2、polE1、polG测序,检测突变位点,分析并筛选有意义突变位点;对该家系成员在先征者有意义突变区域直接测序。结果 AT家系患儿DNA聚合酶基因无外显子突变,但在polE1 12p24.3 132696619A>G,该突变位置处于该基因的3′UTR下游;家系中患儿的母亲、外祖母及舅舅发生12p24.3 132696619A>G。结论 AT家系先证者在DNA聚合酶基因外显子没有检测到突变位点,但在3′UTR位置检测到一个有意义突变位点,在家系成员中亦有突变,其可能为AT疾病的稳定突变位点。

少毛症-淋巴水肿-毛细血管扩张-肾缺陷综合征

少毛症-淋巴水肿-毛细血管扩张症(hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia syndrome,HLTS)是一种由SOX18基因变异引起的罕见的临床综合征性淋巴水肿疾病,为常染色体显性或隐性遗传性疾病,好发于新生儿期及婴儿期,其特征是早发性少毛症、淋巴水肿及毛细血管扩张,而少毛症-淋巴水肿-毛细血管扩张-肾缺陷综合征(HLT-renal defect syndrome,HLTRS)是伴有肾损害的HLTS,除有HLTS的临床特征外,还存在补体正常的膜增生性肾小球肾炎。虽HLTRS的患病率不足百万分之一,我国尚未有该病的相关报道,但考虑我国人口基数大,可能存在对该病认识不足情况,现对HLTRS的发病机制、诊断及治疗进行总结,以期提高对该病的认识。

共济失调毛细血管扩张症2家系ATM基因分析

目的探讨致共济失调毛细血管扩张症的ATM基因新突变的致病性。方法分析2个无血缘关系的共济失调毛细血管扩张症家系成员的临床资料及基因检测结果,并应用Sanger测序对新突变位点进行验证。结果家系1先证者为男性,11岁,家系2先证者为女性,8岁。均有共济失调毛细血管扩张症的典型表现,甲胎蛋白升高。头颅磁共振成像示小脑萎缩。家系1先证者发现c.7627delA与c.8385-8394del复合杂合突变,分别遗传自父母;家系2先证者发现c.2638delG与c.2921+1G>C复合杂合突变,c.2638delG来源于母亲,其父ATM基因不详。经HGMD检索,4个变异目前均未见有文献报道,为新突变。4个新突变经蛋白功能分析软件预测等确认为致病突变。结论证实ATM基因新突变为2个无关的共济失调毛细血管扩张症家系的致病原因。

共济失调-毛细血管扩张症致病基因RNA干扰对胶质瘤细胞放射敏感性的影响

目的:观察共济失调毛细血管扩张症致病基因(ATM基因)的RNA干扰对胶质瘤细胞放射敏感性的影响。方法:选择ATM基因不同区域的DNA序列合成并纯化寡核苷酸后转染人胚胎肾脏细胞HEK293,根据对ATM蛋白不同的阻断效应,筛选用于制备ATM发夹结构shorthairpinstructure(shRNA)基因的最佳序列。将有效序列克隆入pSilencer1.0U6载体中,构建出shRNA的表达质粒并转染恶性胶质瘤细胞系U87细胞。以U87细胞为对照,应用Westernblot检测细胞中ATM基因的表达;以细胞存活分数(SF)来评估放射敏感性。结果:Westernblot显示shRNA介导的ATM基因沉默能明显阻断U87细胞中的ATM蛋白;与U87细胞相比,U87shRNA细胞SF明显降低,P<0.05。结论:由ATMshRNA构建的表达质粒能明显抑制ATM表达,增加胶质瘤细胞的放射敏感性。

中国汉族遗传性出血性毛细血管扩张症合并肺动脉高压的基因突变及临床疗效研究

目的研究中国汉族遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary haemorrhagic telangiectasia,HHT)合并肺动脉高压(pulmonary hypertension,PAH)患者的基因突变及其治疗。方法总结中国汉族HHT合并PAH 14例家系其临床和分子遗传学特征,及相应治疗经验。结果总体基因突变率为71.4%,包括8个ACVRL-1突变和2个ENG突变,其中6个为新发突变。大多数患者接受PAH靶向药物治疗。结论 HHT合并PAH中国汉族患者ACVRL-1和ENG突变是遗传易感因素;初步总结了该类患者的临床管理经验,为治疗提供一定临床依据。

诱导内皮细胞周期阻滞可阻止遗传性出血性毛细血管扩张症中的动静脉畸形

遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)是以毛细血管扩张与动静脉畸形(arteriovenous malformation,AVM)为特征的血管疾病。已有研究表明内皮细胞异常增殖与AVM有关,但内皮细胞周期调控是否参与AVM的发生尚不清楚。

共济失调毛细血管扩张综合征突变基因与口腔黏膜癌变的相关研究

目的研究共济失调毛细血管扩张综合征突变基因(ATM)在口腔黏膜癌变过程中的作用。方法选取上皮单纯增生,轻、中、重度上皮异常增生,口腔黏膜鳞状细胞癌及正常口腔黏膜标本共61例,采用免疫组织化学SP法和聚合酶链反应方法,观察口腔黏膜癌变过程中ATM蛋白表达与基因杂合性缺失情况以及其与临床病理特征的关系。结果上皮异常增生组平均染色强度高于正常对照组,差别有统计学意义(P<0.05)。在口腔鳞癌中,22例(68.8%)ATM蛋白表达正常或升高,10例(31.3%)ATM蛋白表达降低或缺失;经统计学分析,ATM蛋白表达正常或升高组与ATM蛋白表达降低或缺失组两组分别在病理分级与淋巴结转移两方面的差异有统计学意义(P<0.05);PCR结果表明,上皮异常增生中未发现异常改变,而口腔鳞状细胞癌中,3例(9.38%)发生杂合性缺失,2例(6.25%)发生微卫星不稳定,发生杂合性缺失的3例病例ATM蛋白表达均缺失。结论ATM在上皮异常增生中表达升高可能有利于消除基因组不稳定,阻止癌变发生;而ATM基因失活可能是促使口腔鳞癌恶性演进的基因改变之一。

遗传性出血性毛细血管扩张症30例临床特征研究

背景遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是累及血管的罕见遗传病,其表现具有临床异质性,关于其临床特征的相关报道较少。目的通过总结30例确诊HHT患者的临床表现、治疗及转归,分析该病的临床特点,提高临床医生对疾病的认识。方法回顾性分析北京协和医院2012年12月—2023年9月收治的30例HHT病例,分析HHT的临床特点、治疗和转归。结果30例HHT患者中,男8例,女22例;中位起病年龄20.0(10.5,34.0)岁;中位病程19.5(7.8,26.0)年。30例患者均有鼻衄(100.0%),27例(90.0%)有特定部位的皮肤黏膜毛细血管扩张,28例(93.3%)有内脏血管受累,包括肝血管畸形24例(80.0%),肺血管畸形15例(50.0%),消化道血管受累5例(16.7%),脑血管畸形3例(10.0%)。30例患者中,17例(56.7%)合并肺动脉高压,15例(50.0%)出现缺铁性贫血。15例进行了基因检测:单纯ACVRL1突变12例,ENG突变2例,其中1例同时存在ACVRL1突变和ENG突变。除常规对症治疗外,部分患者进行了针对毛细血管扩张的药物或血管内介入治疗,大部分患者病情得到改善。结论HHT可累及全身多脏器,包括皮肤黏膜及内脏血管,内脏血管受累中最常累及肝脏血管,脑血管受累相对较少,较易出现肺动脉高压、缺铁性贫血并发症。对怀疑该病的患者,需要仔细询问病史、查体,进行内脏血管筛查及基因检测,以早期诊断及治疗。

遗传性出血性毛细血管扩张症1例并文献复习

目的探讨遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)的临床特点及诊疗方法,以便对其进行早期诊断,为临床工作提供帮助。方法回顾性分析1例因“反复鼻出血6年”在广东医科大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科就诊患者的临床资料及家系患病情况。应用全外显子组测序技术对先证者进行疑似致病基因筛选,应用Sanger测序对先证者及其父亲进行家系验证。结果先证者及其父亲均有反复鼻出血、鼻腔黏膜毛细血管扩张表现,先证者弟弟具有脑血管畸形病史。全外显子测序显示先证者携带ENG基因c.1361T>C(p.Leu454Pro)杂合突变,Sanger测序显示其父亲携带相同的变异。结论ENG基因c.1361T>C(p.Leu454Pro)杂合突变为ENG基因中新突变位点,目前为止,gnomAD数据库、clinvar数据库、ESP数据库、千人数据库、EXAC数据库均未见报道,扩展了HHT致病基因ENG的基因变异谱。

遗传性出血性毛细血管扩张症一家系ALK-1基因突变检测

目的:探讨一个遗传性出血性毛细血管扩张症家系的临床特点及遗传学病因。方法:对13名家系成员进行详细的临床检查、耳鼻咽喉科专科检查及实验室检查,用聚合酶链反应(PCR)扩增13名家系成员和2名健康对照者的ALK-1基因3,4,7,8号外显子。用单链构象多态性(SSCP)进行ALK-1基因的突变分析。结果:13名家系成员中在3号外显子上PCR-SSCP呈明显异常带型者有4例,与正常对照者比较于大约700 bp处多出一条带,包括先证者及先证者的父亲、姑姑及叔辈姑姑。结论:该家系遗传性出血性毛细血管扩张症是由于ALK-1基因突变引起,突变位点位于3号外显子。

共济失调-毛细血管扩张突变基因表达与新疆地区不同民族人群胃癌临床病理特征的关系

目的探讨共济失调-毛细血管扩张突变基因(ATM)蛋白表达与新疆地区维吾尔族(维族)、哈萨克族(哈族)、汉族胃癌患者临床病理特征的关系及其意义。方法回顾性纳入2012年1月至2012年12月新疆医科大学附属肿瘤医院收集的110例胃癌组织标本,并选取其癌旁非癌组织为对照,采用Western blot检测ATM蛋白,比较维族、哈族、汉族患者胃癌及非癌组织中ATM蛋白表达的差异,分析ATM蛋白表达水平与胃癌临床病理特征的关系。结果各组患者胃癌组织中ATM蛋白表达均明显低于非癌组织(P<0.05),但不同民族患者对比,胃癌或非胃癌组织中ATM蛋白表达差异均无统计学意义(P>0.05)。维族患者中,肿瘤低、未分化,TNM分期Ⅲ~Ⅳ期,浸润深度T3~T4,发生远处转移者,其ATM蛋白表达水平明显低于相应对照组;哈族患者中,肿瘤低、未分化者ATM蛋白表达水平明显低于相应对照组;汉族患者中,肿瘤低、未分化,浸润深度T3~T4者,其ATM蛋白表达水平明显低于相应对照组(P<0.05)。结论 ATM蛋白在新疆地区维族、哈族及汉族患者胃癌组织中表达均明显下降,但不同民族患者胃癌组织中ATM蛋白表达无显著差异。不同民族患者ATM蛋白均与肿瘤临床病理特征有一定关系,对评价病情、预测预后可能有一定价值。

共济失调毛细血管扩张突变基因与恶性肿瘤关系研究进展

共济失调毛细血管扩张突变基因(ATM)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,作为DNA损伤反应的主要调控因子之一,调控p53、乳腺癌相关蛋白1、检查点激酶2等多种蛋白,在细胞对DNA损伤的反应和氧化应激中起着至关重要的作用,其也决定了基因组的稳定性。ATM突变或缺失的患者表现为恶性肿瘤易感性和放疗敏感性,同时恶性肿瘤的侵袭能力及预后也与ATM相关。通过抑制ATM的表达可显著提高癌细胞对放化疗的敏感性,有望作为恶性肿瘤治疗的新靶点。

miRNA-181a及其靶基因共济失调-毛细血管扩张突变基因在胃癌组织中的表达及意义

目的：观察胃癌组织中微小RNA-181a（miR-181a）与其靶基因共济失调-毛细血管扩张突变基因（ATM）的表达与异常情况，初步研究其意义。方法收集2009年4月~2011年12月广州市第一人民医院外科手术切除的胃癌组织标本9例，同时选取其癌旁非癌组织标本作为对照，分析胃癌组织中miR-181a与ATM蛋白表达的相关性。提取其蛋白质及总RNA，采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测标本的miR-181a，Western blot检测ATM蛋白。比较胃癌组织及癌旁非癌组织中miR-181a、ATM蛋白表达量。结果 miR-181a在胃癌组织中的表达量为（1.981±1.800），miR-181a在邻近非癌组织中的表达量为（0.394±0.093）；灰度值检测：癌组织ATM蛋白为（0.2539±0.0046）；非癌组织为（0.5525±0.0660），癌及非癌组织中miR-181a、ATM蛋白表达量比较，差异均有高度统计学意义（P〈0.01）；miR-181a与ATM蛋白表达呈负相关（r=-0.539，P〈0.01）。结论 miR-181a在胃癌组织中表达明显增高，ATM蛋白表达明显下降；究其原因可能是通过基因沉默机制miR-181a降低ATM蛋白表达量，从而在胃癌的发生及发展中起促进作用。