内源性物质代谢对药物代谢处置的影响及机制研究

内源性物质代谢是机体在细胞、分子等水平上对内外因素的应答过程,是机体自有成分对生理、疾病及外源物质作用的反馈。药物代谢处置是药物发挥药效和产生不良反应的前提。不同生理或疾病状态下,内源性物质代谢发生改变势必影响药物代谢处置,进而影响药效及不良反应。国内外研究表明,内源性物质代谢变化,可导致代谢通路中某些中间产物或终产物的含量改变,从而引起药物代谢酶和转运体的变化。本文就内源性糖代谢、脂代谢、核苷酸代谢、氨基酸代谢及激素等对药物代谢处置的影响及其机制进行综述,以期为不同生理及疾病状态下的临床安全用药和个体化治疗提供借鉴和思路。

HILIC-MS/MS法测定人尿中内源性糖类化合物浓度

目的:利用亲水色谱-质谱联用技术对人尿中15个内源性糖类化合物进行快速测定。方法:分别对色谱条件、质谱条件和样品前处理方法进行优化,最终以含内标的甲醇-乙腈(50∶50,v/v)为沉淀剂,按体积比5∶1加入到尿液中除杂,以含10 mmol·L^(-1)醋酸铵的水-乙腈(95∶5,v/v)和含10 mmol·L^(-1)醋酸铵的乙腈-水(95∶5,v/v)为流动相,梯度洗脱,样品经ACQUITY UPLC BEH Amide(2.1 mm×100 mm,1.7μm)色谱柱分离,在多反应监测(MRM)模式下,采用电喷雾离子化源、负离子扫描模式进行定量分析。结果:人尿中糖类物质线性关系良好,大部分糖类物质r>0.99,最低检测限在0.075~30 nmol·L^(-1)之间;日内、日间精密度范围分别为2.5%~7.6%和3.3%~7.3%,均小于15%;回收率范围为85.5%~115%;大部分化合物的基质效应在80%~120%之内,样品上清液4℃稳定性好,72 h内浓度变化范围为93.1%~106%,最终测得20例健康人尿液中各糖的含量分别为(平均值±标准误差):楝二糖(2 668.1±134.4)nmol·L^(-1),蔗糖(5 070.6±277.6)nmol·L^(-1),麦芽糖(15 214.5±442.5)nmol·L^(-1),麦芽三糖(849.7±42.6)nmol·L^(-1),葡萄糖(173 965.0±4 918.9)nmol·L^(-1),果糖(22 172.5±1 463.6)nmol·L^(-1),棉子糖(292.1±17.6)nmol·L^(-1),肌苷(2 083.5±93.4)nmol·L^(-1),腺苷(2 645.5±78.2)nmol·L^(-1),甘露糖醇(83 925.0±3 938.6)nmol·L^(-1),赤藓糖醇(375 805.0±12 094.6)nmol·L^(-1),阿拉伯糖醇(192 921.1±5 689.2)nmol·L^(-1),麦芽四糖、木糖和核糖均低于定量限(分别低于60、600和3 000 nmol·L^(-1))。结论:该方法能快速测定人尿液中15个内源性糖类化合物含量,对代谢组学后期的靶标验证、代谢机理研究等具有重要意义。

脑内细胞色素P450酶的功能及其在神经精神疾病中的研究进展

细胞色素P450酶在生物体内参与多种化合物的生物转化。除肝脏外,细胞色素P450酶也在脑内分布,参与脑内多种内源性物质的合成及代谢,对维持神经系统内环境的稳态具有重要的作用。此外,脑内细胞色素P450酶广泛参与曲马多等中枢药物的脑内代谢,其活性或表达的变化可能会影响药物在脑内的药效和不良反应。鉴于细胞色素P450酶在脑内内源和外源性物质生物转化中的重要作用,其活性及表达的变化在神经精神疾病中的重要性也逐渐被发现。因此,笔者查阅了近年来关于脑内细胞色素P450酶的功能及其在神经精神疾病中的研究进展,以期为深入探索脑内细胞色素P450酶是否可能作为中枢疾病的治疗靶点,及开发相关的靶向治疗药物提供理论基础。