选择性内皮素受体拮抗剂对大鼠心肌纤维化模型细胞因子表达的影响

目的 检测心肌纤维化调控因子的表达水平差异,探讨选择性内皮素受体拮抗剂对心肌纤维化细胞因子表达的影响.方法 选择健康成年雄性Wistar大鼠[（250±50）g]24只,随机分为3组,每组8只.A组（模型组）背部皮下注射异丙肾上腺素＋胃灌生理盐水;B组（安立生坦组）背部皮下注射异丙肾上腺素＋胃灌安立生坦;C组（对照组）注射生理盐水＋胃灌生理盐水.A组及B组大鼠背部皮下注射异丙肾上腺素5 mg/d,C组背部皮下注射等体积生理盐水,连续8d.第9天开始,B组给予安立生坦40 μg/d胃灌,1次/d,连续4周;C组及A组给予等体积生理盐水胃灌,1次/d,连续4周.4周后超声心动图评估心功能,观察心肌超微结构,明确各组模型细胞因子的表达.结果 M型超声心动图提示,模型组与对照组相比LVIDd、LVIDs显著增加,FS和EF显著降低（P＜0.05）.对照组较安立生坦组LVIDd、LVIDs有所增加（P＜0.05）,FS和EF略降低,但差异无统计学意义（P＞0.05）.B组和A组的的细胞因子表达有显著性差异,B组和C组的AngⅡ、TGF-β1、CTGF、ET-1细胞因子表达均明显小于A组,但差异无统计学意义;B组和C组HGF明显高于A组.病理结果提示,B组心肌细胞肿胀、断裂及胶原纤维增生程度明显低于A组.结论 选择性内皮素受体拮抗剂能够通过影响血管生成因子的表达,改变心肌纤维化进程.

非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦对糖尿病大鼠内皮素系统的作用研究

目的 :观察非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦 (Bosentan)对糖尿病大鼠内皮素系统的作用。方法 :SD大鼠经链脲佐菌素诱导建立糖尿病大鼠模型 ,设非治疗组、Bosentan治疗组及正常对照组。 4周后比较各组大鼠血浆及肾脏内皮素含量 ,并用RT -PCR及免疫组化法检测大鼠肾脏内皮素 - 1(ET - 1)和内皮素A、B两种受体基因与蛋白的表达。结果 :糖尿病大鼠的ET - 1表达明显增加。非治疗组大鼠肾脏ET -A受体的表达显著增多 ,而Bosentan治疗使其表达明显下降。三组大鼠肾组织ET -B受体的表达并无明显区别。结论 :糖尿病大鼠肾组织中有内皮素系统的高度活跃 ,Bosentan不仅通过与ET - 1竞争内皮素受体 ,而且能够下调肾组织中表达增多的ET -A受体 ,从而显著干扰了ET -

非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦对DOCA-盐型高血压大鼠心脏微小血管密度的影响

目的 观察波生坦对DOCA(脱氧皮质酮 ) 盐型高血压大鼠 (DHR)血压、血浆内皮素 1(ET 1)浓度和左心室内膜下心肌间微小血管密度的影响 ,探讨ET 1在其病理机制中的可能作用。方法 18只清洁级雄性SD大鼠 ,切除左侧肾脏后 1周 ,随机等分并制作为对照组、模型组和波生坦组 ,其中波生坦组给予波生坦 10 0mg/kg·d灌胃 ,每周各测血压 1次 ,4周末处死动物 ,采静脉血放免法测定血浆ET 1浓度 ,取左心室行免疫组化检测内膜下心肌间微小动脉和毛细血管密度。结果血压 :4周末模型组和波生坦组分别为 (180± 8)mmHg及 (16 2± 8)mmHg,较对照组 (12 2± 5 )mmHg明显升高 (P <0 0 5 ) ,而波生坦组则较模型组低 (P <0 0 5 ) ;血浆中ET 1浓度 :模型组和波生坦组较对照组ET 1血浆浓度高 (P <0 0 1) ,波生坦组较模型组高 (P <0 0 1) ;微小动脉密度 :模型组 (2 8 0 2±0 76 )mm-2 和波生坦组 (2 3.6 4± 0 82 )mm-2 分别比对照组 (16 .5± 0 88)mm-2 高 ,波生坦组较模型组低 (P <0 0 1) ,而毛细血管密度模型组 (182 3± 110 )mm-2 和波生坦组 (2 0 98± 134)mm-2 则分别比对照组 (2 4 5 0± 117)mm-2 低 ,波生坦组较模型组高 (P <0 0 1)。结论 波生坦能抑制DOCA 盐型高血压大鼠心内膜下微小动脉增多以及毛细血?

心血管植介入器械原位内皮化策略——内皮细胞选择性

心血管疾病严重危害人类生命健康,心血管植介入器械则被广泛用于心血管疾病的临床治疗。但现有器械存在表面血液相容性差、原位内皮化缓慢或不完全等缺点,易产生血栓形成、炎症反应、内膜增生等问题,极大限制了其长期治疗效果。促进内皮细胞在材料表面的选择性黏附、增殖和迁移被认为是实现原位内皮化的关键。本文从心血管疾病的介入治疗出发,梳理总结了近5年来心血管植介入器械表面内皮细胞选择性的修饰策略,并就其未来发展趋势进行讨论。

非肽类选择性内皮素A型受体拮抗剂研究进展

根据国外文献,对非肽类选择性内皮素A型受体拮抗剂的化学结构类型、构效关系和研究现状总结评价。综述了近年来非肽类选择性内皮素A型受体拮抗剂研究进展。

具有内皮细胞选择性的细胞膜仿生支架材料的研究

利用AIBN引发自由基反应,由单体2-(甲基丙烯酰氧基)乙基-2-(三甲基氨基)乙基磷酸酯(MPC)、甲基丙烯酸十八酯(SMA)、对硝基苯氧羰基聚乙二醇甲基丙烯酸酯(MEONP)合成了一种新型类细胞膜仿生涂层材料.MPC可以阻抗非特异性吸附;MEONP可以结合抗体或多肽促进特异性识别.通过表面固定的方法引入多肽序列Arg-Glu-Asp-Val(REDV),使涂层具有内皮细胞选择性.核磁、紫外吸收、红外光谱表征证实聚合物的组成以及REDV多肽在表面的固定;并通过血浆复钙化实验表征涂层的血液相容性.细胞黏附与增殖实验反映REDV多肽构建的涂层表面具备良好的特异性识别并结合内皮细胞的能力.

选择性、非选择性内皮素受体拮抗剂对创伤性休克大鼠的影响

目的 探讨选择性、非选择性内皮素(ET)受体拮抗剂对创伤性休克大鼠的影响。方法 采用后肢创伤法建立创伤性休克大鼠模型,随机分为休克组、休克+BQ-123组和休克+PD142893组,分别于创伤前、休克末、复苏后 1、3、5 h检测血浆内皮素及骨骼肌、肝脏、小肠的组织氧分压,监测血流动力学变化并记录存活时间。结果 3组大鼠休克末及复苏后备时间点血浆内皮素浓度及组织氧分压较伤前差异有显著性(P<0.05),休克+BQ-123组于复苏后 1、3 h血浆内皮素浓度显著低于休克组(P<0.05),复苏后肝脏、小肠的组织氧分压较休克组显著升高(P<0.05),其 12、24 h存活率同休克组比较差异均有显著性(P<0.05)。结论 创伤性休克后血浆内皮素浓度显著升高,选择性ETA受体拮抗剂BQ-123可显著改善创伤性休克大鼠内脏组织氧分压,延长存活时间。

基于聚乙二醇和不同多肽构建的生物涂层及其内皮细胞选择性研究

利用自由基聚合反应将甲基丙烯酸聚乙二醇酯(PEGMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的二元共聚物接枝在基材表面,并通过开环反应分别固定精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)、精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(REDV)和酪氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸(YIGSR)3种可特异性黏附内皮细胞的多肽.通过核磁共振检测合成的聚合物分子结构,并进一步通过X射线光电子能谱(XPS))以及原子力显微镜(AFM)的测试结果证明聚合物成功接枝在基材表面.利用紫外-可见吸收光谱(UV-Vis)对表面固定的3种多肽进行了定量表征.体外内皮细胞和平滑肌细胞黏附结果表明,3种不同多肽修饰的共聚物表面均能够有效阻抗平滑肌细胞的黏附,同时不同程度地促进内皮细胞的黏附,从而实现了基材表面内皮细胞的选择性黏附.其中与RGD和YIGSR多肽修饰的表面相比,REDV多肽修饰的表面呈现出更优异的内皮细胞选择性.这种具有内皮细胞特异选择性的界面在心血管支架涂层原位内皮化方面具有良好的应用前景.

选择性内皮素受体拮抗剂对大鼠心肌纤维化保护作用

目的探讨选择性内皮素受体拮抗剂对大鼠心肌纤维化的保护作用。方法 24只雄性Wistar大鼠随机分为3组各8只,模型组及安立生坦组大鼠背部皮下注射异丙肾上腺素5mg/(kg·d),对照组背部皮下注射等体积生理盐水,连续8d。第9天开始,安立生坦组给予安立生坦40μg/d灌胃,对照组及模型组给予等体积生理盐水灌胃,均1次/d,连续4周,4周后处死大鼠。比较3组大鼠心肌组织及血液中羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)水平及心肌细胞结构、排列、胶原蛋白增生情况;比较各组大鼠模型左心室收缩压和左心室内压最大上升下降变化速率、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)、转移生长因子-β1(transfer growth factor-beta 1,TGF-β1)及内皮素-1(endothelin-1,ET-1)的表达水平。结果安立生坦组心肌细胞肿胀、断裂及胶原纤维增生程度明显低于模型组(P<0.05),与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);模型组心肌组织和血液中Hyp水平及AngⅡ、TGF-β1、ET-1表达较安立生坦组和对照组明显增高(P<0.01);模型组左心室收缩压和左心室内压最大上升下降变化速率较安立生坦组和对照组明显降低(P<0.05)。结论选择性内皮素受体拮抗剂可有效阻抑心肌纤维化及心肌重塑的发生、发展,是抗心肌纤维化治疗的合理靶点之一。

治疗肺动脉高压新药安贝生坦的药理与临床研究

安贝生坦为一种选择性内皮素A受体阻滞剂,临床用于治疗肺动脉高压。它能有效改善症状,且耐受性良好。与抗凝剂发生药物相互作用较少,肝功能损伤等不良反应发生率也较低。现对其药理作用、药动学、临床研究、安全性评价等方面做一综述。

波生坦用于儿童CHD相关PAH治疗的临床效果观察

目的 探讨非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦用于治疗儿童先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)相关性肺动脉高压(puhmonary arterial hypertension,PAH)的临床效果及安全性.方法 选取2011年4月～2012年3月山东省莱芜市人民医院收治的32例先天心脏病患儿,随机分为治疗组和对照组(n=16).对照组进行常规强心利尿治疗,治疗组在对照组的基础上应用波生坦进行治疗,治疗6个月后观察2组患者肺动脉压、肺血管阻力、6 min步行实验、心率(heart rate,HR)、心功能及肝肾功能指标的变化情况差异.结果 治疗前对照组和治疗组的肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、肺动脉阻力、HR比较差异不显著;治疗后对照组和治疗组肺动脉收缩压、舒张压均显著降低(P＜0.05),肺动脉阻力、HR无显著性差异,且治疗后治疗组患儿肺动脉收缩压、舒张压显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗前2组6 m in步行距离差异不显著,治疗后治疗组的步行距离显著长于对照组(P＜0.05).治疗前后2组尿素氮(urea nitrogen,BUN)、肌酐(ereatinine,CREA)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,AST)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,ALT)差异均不显著.结论 非选择性内皮素受体拮抗剂用于治疗CHD相关性PAH能改善肺动脉压及提高肺活动耐量,具有较好的安全性.

波生坦用于儿童先天性心脏病相关肺动脉高压66例临床评价

目的探讨波生坦治疗儿童先天性心脏病（CHD）相关肺动脉高压（PAH）的临床疗效。方法选取医院2012年至2013年收治的66例CHD患儿,其中左向右分流组（A组）38例,功能性单心室（FSV）组（B组）28例,均口服波生坦治疗,随访并评估临床疗效与不良反应。结果 A组患儿治疗1-3个月后肺动脉高压均明显下降,心功能明显改善,差异有统计学意义（P〈0.05）。B组患儿治疗前心功能Ⅳ,Ⅲ,Ⅱ级构成比分别为32.14%（9/28）,46.43%（13/28）,21.43%（6/28）,末次随访各级构成比分别为0,21.43%（6/28）,71.43%（20/28）,另2例（7.14%）为心功能Ⅰ级,差异均有统计学意义（P〈0.05）;治疗前脉搏血氧饱和度（Sp O2）为（79±5）%,末次随访时Sp O2为（85±5）%,差异有统计学意义（P〈0.05）;治疗前B组患者颜面部水肿14例、胸腔积液15例、心包积液9例,末次随访时颜面部水肿2例、胸腔和心包积液各1例,差异有统计学意义（P〈0.05）。结论波生坦治疗儿童CHD相关PAH疗效良好,值得临床推广。

成人Fontan循环患者应用安立生坦的初步研究

目的 研究Fontan循环成人患者使用选择性内皮素受体拮抗剂安立生坦的安全性,评估其对患者血流动力学的影响.方法 选取2010年1月至2014年6月在武汉亚洲心脏病医院行Fontan手术后的18岁以上患者47例,设计为共6个月的前瞻性单中心开放性研究.试验开始前所有患者查静脉血全血细胞计数、肝功能、肾功能和静息时经皮血氧饱和度;试验开始后患者口服安立生坦5 mg,1次/d.以上检查在试验开始的第15天、30天、60天、120天和180天重复进行.基线和第6个月时记录患者6 min步行距离和Borg呼吸困难指数及对纽约心功能评估,经胸的心脏超声心动图评估左心室射血分数.在整个研究过程中监测不良事件.观察指标为主要观察指标和其他观察指标,包括临床不良事件及血流动力学评估.结果 共有5例患者完成了6个月研究,所有患者没有发生不良事件.经皮血氧饱和度检测较前明显上升,差异有统计学意义（P=0.04）,其他方面差异均未见统计学意义.结论 在6个月的时间内Fontan循环成人患者应用安立生坦有较好的耐受性.但在较大样本的患者中,应用安立生坦的安全性和耐受性仍然未知,需进行更大规模的研究.

一种可降低肺动脉高血压患者肝毒性的新降压药

一种新型可选择性内皮素受体拮抗剂Sitaxsentan可用于改善充血性心力衰竭患者的临床疗效，且副作用发生率较低。

内皮素-1受体拮抗剂对高脂血症家兔血管内皮功能的影响

目的探讨内皮素-1受体拮抗剂对高脂血症家兔血管内皮功能的影响。方法 24只雄性新西兰大白兔随机分为对照组、模型组和BQ-123干预的内皮素-1拮抗剂组(拮抗剂组),每组8只。对照组饲喂普通饲料,模型组和拮抗剂组均饲喂高脂饲料,第6周时对照组和模型组兔静脉注射生理盐水4mL/d,连续5周,拮抗剂组静脉滴注选择性内皮素A受体拮抗剂BQ-123 4mL/d,30min滴完,连续5周。10周后检测3组血清总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平;采用免疫组织化学SP法检测兔主动脉组织内皮素-1和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)表达水平,采用PCR法检测兔主动脉组织CRP mRNA表达情况。结果拮抗剂组血清总胆固醇[(4.12±0.92)mmol/L]、三酰甘油[(1.43±0.58)mmol/L]、低密度脂蛋白胆固醇[(1.99±0.86)mmol/L]水平均低于模型组[(6.36±1.23)、(2.14±0.70)、(2.79±0.87)mmol/L](P<0.05),血清高密度脂蛋白胆固醇水平[(2.15±0.56)mmol/L]高于模型组[(1.02±0.42)mmol/L](P<0.05);模型组和拮抗剂组动脉粥样硬化病变相对面积(32.06%、12.35%)明显高于对照组(3.78%)(P<0.01),模型组高于拮抗剂组(P<0.05);拮抗剂组内膜厚度[(226.00±4.25)μm]、中膜厚度[(142.00±1.86)μm]、内膜面积[(0.34±0.04)μm2]、中膜面积[(0.46±0.04)μm2]均较模型组[(325.00±5.68)μm、(185.00±2.07)μm、(0.52±0.04)μm2、(0.73±0.05)μm2]明显下降(P<0.05),与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);拮抗剂组主动脉组织内皮素-1(1.39±0.78)、CRP mRNA(3.42±1.23)水平较模型组(3.98±0.76、6.37±1.66)明显下降(P<0.05);主动脉组织中内皮素-1与CRP mRNA表达水平呈正相关(r=0.346,P=0.024)。结论内皮素-1激活的内皮素A受体可导致家兔动脉粥样硬化斑块CRP表达上调,选择性内皮素A受体拮抗剂可预防家兔动脉粥样硬化进展。

安贝生坦治疗门脉性肺高血压的安全性和有效性

安贝生坦（ambrisentan）是一种由美国食品和药品管理局批准的用于治疗肺动脉高压的选择性内皮素受体拮抗剂。

雅培实验室提交SERA药物的新药申请

2004年12月中旬，雅培实验室向美国食品和药品管理局(FDA)提交了其用来治疗转移性抗激素前列腺癌药物Xinlay(atrasentan)的新药申请。几年前，此药被开发用于高血压的治疗，后来发现了对转移性抗激素前列腺癌的适应症。