运动调节内质网未折叠蛋白反应改善衰老性肌萎缩的研究进展

衰老性肌萎缩(sarcopenia)的防治已成为亟待解决的公共健康问题。内质网未折叠蛋白反应(endoplasmic reticulum unfolded protein response,UPR^(ER))是维持衰老骨骼肌蛋白质稳态的关键靶标,探究其在衰老性肌萎缩中的作用具有重要意义。运动可能介导UPR^(ER)削弱内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)发生,增加衰老骨骼肌蛋白质合成,维持蛋白质稳态,改善骨骼肌功能;急性运动可能介导UPR^(ER),活化PERK/ATF4、IRE1/Xbp1和ATF6信号轴,促进衰老骨骼肌蛋白质合成,最终改善蛋白质稳态,其特征凸显“时相性”--在运动后0~3 h作用不明显、12~48 h逐渐显著、48 h回落,其中尤以抗阻运动明显;长期耐力/抗阻运动亦可能介导UPR^(ER),活化PERK/ATF4和IRE1/Xbp1信号轴,促进衰老骨骼肌蛋白质合成,最终改善蛋白质稳态。提示,运动可能优化UPR^(ER),改善衰老骨骼肌PERK/ATF4和IRE1/Xbp1信号轴上相关蛋白的表达削弱ERS,进而维持骨骼肌稳态,确保衰老骨骼肌功能完整性。未来以运动介导UPR^(ER)调控衰老性肌萎缩为靶点的研究,有望为衰老性肌萎缩的防治提供有益参考。

内质网未折叠蛋白反应与凋亡信号机制研究进展

内质网是细胞内蛋白质合成、折叠的重要场所。低氧、葡萄糖饥饿、氧化和糖基化作用紊乱等刺激下,未折叠或折叠错误的蛋白质会积聚于内质网内,导致内质网应激反应。上调内质网伴侣蛋白表达、减轻内质网负担等机制可以恢复细胞内环境的稳态,但严重或持久的内质网应激反应通过caspase-12、JNK及CHOP等机制启动细胞凋亡程序。本文综述了细胞保护反应中内质网未折叠蛋白反应及其诱导凋亡信号的研究进展。

针刺对实验性脑缺血大鼠内质网未折叠蛋白反应通路eIF2α基因表达的影响

目的:观察针刺百会、内关穴对大脑中动脉阻塞(MCAO)大鼠未折叠蛋白反应(UPR)通路eIF2α因子基因表达的影响,探讨针刺抑制细胞凋亡、保护脑神经元的内在机制。方法:将SD大鼠60只随机分为捆绑组、假手术组、模型组、针刺组、依达拉奉组,每组12只。线栓法制备MCAO大鼠脑缺血再灌注模型,RT-PCR法检测缺血侧顶叶大脑皮层eIF2α基因表达变化。结果:与捆绑组和假手术组比较,模型组、针刺组及依达拉奉组eIF2α表达明显增高(P<0.01或P<0.05);与模型组比较,针刺组及依达拉奉组eIF2α基因表达显著降低(P<0.01);与依达拉奉组比较,针刺组eIF2α表达变化差异无统计学意义(P>0.05)。结论:针刺可以下调脑缺血大鼠未折叠蛋白反应通路eIF2α因子基因的表达,这可能是针刺发挥脑保护作用的内在机制之一。

未折叠蛋白反应和内质网自噬与骨质疏松症关系的研究进展

内质网是一种重要的膜性细胞器,主要负责蛋白质合成、折叠和加工,脂质合成以及Ca2+平衡。在某些因素影响下,内质网结构和功能发生紊乱,进而诱发内质网应激。在应激状态下,内质网主要通过未折叠蛋白反应以及内质网自噬等过程来维持其正常结构和功能。内质网应激与多种疾病之间存在着密切的联系,如癌症、炎症性疾病、神经退行性疾病、骨质疏松症等。在内质网应激状态下,未折叠蛋白反应和内质网自噬可以参与骨代谢的调控过程,这一途径可能是治疗骨质疏松症的潜在靶点。因此,笔者查阅了现有相关文献和最新的研究报道,拟在阐明未折叠蛋白反应和内质网自噬对骨质疏松症的影响及作用机制,为进一步明确骨质疏松症的发病机制和治疗提供新思路。

金水缓纤方对肺纤维化大鼠肺组织内质网应激/未折叠蛋白反应通路的影响

目的观察金水缓纤方对肺纤维化大鼠肺组织内质网应激/未折叠蛋白反应(ERS/UPR)通路的影响.方法选择32只SPF级SD大鼠,按随机数字法分为正常对照组、模型组、金水缓纤方组与吡非尼酮组,每组8只.采用一次性气管内注射博来霉素(5 mg/kg)复制肺纤维化大鼠模型.于制模前1d和制模后28 d、42d测定大鼠肺功能;制模后42d处死大鼠取肺部组织,行苏木素-伊红(HE)染色和Masson染色观察各组大鼠肺组织病理学改变;采用原位末端缺刻标记试验(TUNLE)测定肺组织细胞凋亡情况;采用定量比色法测定肺组织羟脯氨酸(HYP)含量;采用实时荧光定量反转录-聚合酶链反应(RT-qPCR)测定葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、X-框结合蛋白1(XBP-1)、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)的mRNA表达水平;采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)测定E-钙黏蛋白(E-cad)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、GRP78、XBP-1、磷酸化真核细胞翻译起始因子-2α(p-eIF2α)、CHOP、Smad2/3的蛋白表达水平.结果与正常对照组比较,制模后42d模型组大鼠肺功能指标潮气量(TV)、呼气峰流速(PEF)、吸气峰流速(PIF)均明显下降[TV(mL):1.55±0.24比2.39±0.37,PEF(mL/s):17.64±2.79比21.94±3.05,PIF(mL/s):18.30±3.99比26.95±2.09,均P<0.05],气道狭窄指数(Penh)明显升高(0.71±0.12比0.52±0.05,P<0.05);光镜观察肺组织病理学改变可见:模型组肺泡间隔增厚,肺泡和肺间质有广泛炎症细胞浸润,且胶原纤维大量沉积,肺泡炎和肺纤维化评分均明显升高[肺泡炎评分(分):2.50±0.84比0.17±0.41,肺纤维化评分(分):6.17±1.17比0.33±0.52,均P<0.01];肺组织HYP含量、细胞凋亡指数(AI)和GRP78 mRNA、XBP-1 mRNA、CHOP mRNA及p-eIF2α、α-SMA、GRP78、XBP-1、CHOP、Smad2/3的蛋白表达水平均明显增加[HYP(μg/g):16.98±3.58比11.57±2.35,AI:(24.27±2.73)%比(1.40±0.78)%,GRP78 mRNA(2^(-ΔΔCt)):5.01±0.57比1.00±0.12,XBP-1 mRNA(2^(-ΔΔCt)):2.20±0.39比1.00±0.25,CHOP mRNA(2^(-ΔΔCt)):2.40±0.45比1.00±0.14,α-SMA/GAPDH:1.24±0.15比0.17±0.04,GRP78/GAPDH:1.50±0.11比0.07±0.02,XBP-1/GAPDH:1.97±0.10比0.61±0.06,p-eIF2α/GAPDH:1.21±0.18比0.11±0.02,CHOP/GAPDH:1.32±0.15比0.04±0.02,Smad2/3/GAPDH:1.12±0.17比0.19±0.12,均P<0.01],E-cad的蛋白表达水平明显降低(E-cad/GAPDH:0.34±0.07比1.44±0.19,P<0.01).与模型组比较,金水缓纤方组和吡非尼酮组TV、PEF、PIF均升高[TV(mL):2.03±0.17、2.10±0.36比1.55±0.24,PEF(mL/s):21.84±3.43、19.25±2.06比17.64±2.79,PIF(mL/s):22.78±2.67、24.25±2.16比18.30±3.99],Penh明显降低(0.58±0.10、0.58±0.11比0.71±0.12,均P<0.05),肺组织病理学变化显著改善,胶原纤维有所减少,金水缓纤方组和吡非尼酮组肺泡炎和肺纤维化评分均明显降低[肺泡炎评分(分):1.50±0.55、1.33±1.03比2.50±0.84,肺纤维化评分:4.67±1.37、3.83±1.17比6.17±1.17,均P<0.05],HYP含量、AI明显减少[HYP(μg/g):13.31±2.94、13.20±2.21比16.98±3.58,AI:(5.20±1.20)%、(7.43±1.79)%比(24.27±2.73)%,均P<0.05],肺组织GRP78、XBP-1、CHOP的mRNA表达和α-SMA、GRP78、XBP-1、p-eIF2α、CHOP、Smad2/3的蛋白表达水平均降低[GRP78 mRNA(2^(-ΔΔCt)):1.64±0.35、2.10±0.22比5.01±0.57,XBP-1 mRNA(2^(-ΔΔCt)):1.75±0.40、1.06±0.30比2.20±0.39,CHOP mRNA(2^(-ΔΔCt)):1.94±0.16、1.83±0.32比2.40±0.45,α-SMA/GAPDH:0.46±0.14、0.48±0.23比1.24±0.15,GRP78/GAPDH:0.75±0.03、0.56±0.05比1.50±0.11,XBP-1/GAPDH:1.16±0.07、0.62±0.06比1.97±0.10,p-eIF2α/GAPDH:0.81±0.12、0.61±0.09比1.21±0.18,CHOP/GAPDH:0.49±0.10、0.30±0.06比1.32±0.15,Smad2/3/GAPDH:0.71±0.12、0.76±0.20比1.12±0.17,均P<0.05],E-cad的蛋白表达升高(E-cad/GAPDH:0.57±0.11、0.76±0.07比0.34±0.07,均P<0.05).结论金水缓纤方能改善肺功能,减少胶原沉积,减轻肺纤维化,其机制与其作用ERS/UPR通路抑制上皮间质转化和细胞凋亡有关.

疱疹病毒引起内质网应激/未折叠蛋白反应研究进展

内质网是真核细胞内蛋白质折叠及翻译后修饰的主要场所,还参与调控Ca^(2+)和脂类物质储存合成,具有重要生理功能。疱疹病毒是一类具有囊膜的DNA病毒,其表面糖基化囊膜蛋白的合成加工依赖于内质网,在病毒复制过程中,大量合成的糖基化囊膜蛋白在内质网内过度堆积则会引起内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS),进而发生未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。某些疱疹病毒可能已经进化出调控UPR的机制,为复制过程创造最佳环境,它们在宿主细胞内复制时,会引起相关内质网UPR信号级联反应,如细胞损伤、炎症反应、细胞凋亡等。综述了内质网应激/未折叠蛋白(ERS/UPR)对病毒的反应机制,从Ⅰ型单纯疱疹病毒、伪狂犬病病毒、马立克病病毒、鸭肠炎病毒和其他疱疹病毒等感染引起ERS分子机制及相关信号通路进行阐述,以期为疱疹病毒相关疫苗和药物作用靶点的研发提供理论依据。

未折叠蛋白反应参与胰腺癌化疗耐药研究进展

化疗耐药是导致胰腺癌预后不良的重要因素,耐药形成受多种因素调控,其中包括内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)状态下的未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。UPR通过参与化疗药物外排、自噬、上皮-间充质转化和肿瘤干细胞形成等过程,最终导致胰腺癌耐药。本文综述了近年来未折叠蛋白反应在胰腺癌耐药过程中的作用机制,旨在为改善胰腺癌不良预后提供参考。

未折叠蛋白反应在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究进展

内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)下的未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)可调节脂质代谢,与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的进展有极大的相关性。当肝细胞在受到某些刺激,如缺氧或氧化应激时,会发生ERS,启动UPR以恢复细胞稳态。ERS又有急性ERS和慢性持续性ERS两种形式,急性ERS所触发的UPR是维持细胞稳态的重要反应机制,而慢性持续性ERS会启动细胞的凋亡程序,诱导细胞凋亡,与NAFLD的发生发展密切相关,其可能是NAFLD进程中的关键因素。本文回顾了NAFLD进展与UPR的联系,从脂质代谢、自噬角度讨论了UPR与NAFLD的关系,以期进一步深入了解NAFLD的发病机制,为NAFLD的预防和治疗提供指导。

Sirtuins家族和线粒体未折叠蛋白反应在疾病中的研究进展

线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)是一种适应性细胞内应激机制,通过促进编码线粒体伴侣蛋白和蛋白酶的基因转录来响应应激信号。随着研究的深入,UPRmt在疾病中的作用机制已逐渐明确。沉默信息调节因子(Sirtuins)是一类进化上高度保守的NAD+依赖性组蛋白去酰基酶,是多种生物过程中的关键信号通路。近年来Sirtuins在衰老和代谢中的多种调节功能相继报道,也有研究明确了UPRmt和Sirtuins家族之间存在着重要联系。该文总结了Sirtuins与UPRmt的最新研究成果,并归纳了两者在衰老、肿瘤以及代谢性疾病中的作用机制,阐明了Sirtuins与UPRmt在疾病中的研究进展。

线粒体未折叠蛋白反应在棕榈酸诱导肾小管上皮细胞脂质聚集中的作用

目的探讨线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein reaction,UPR^(mt))对肾小管上皮细胞(human kidney 2,HK-2)脂代谢的影响。方法采用棕榈酸(palmitic acid,PA)诱导HK-2细胞内脂质聚集,分别予siRNA抑制UPR^(mt)或巴多索隆(the 2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oic acid,CDDO)增强UPR^(mt)。油红染色观察细胞内脂质聚集情况,线粒体膜电位检测试剂盒(JC-1)测定线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP),Mito-SOX测定线粒体内活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量,Western blotting检测HSP60、LONP1、CLPP、ACOX1、PPARα、PGC1α、CPT1α蛋白表达。结果PA诱导HK-2细胞脂质聚集、MMP降低、ROS产生增多及UPR^(mt)关键蛋白HSP60、LONP1表达降低;抑制UPR^(mt)可加剧PA导致的脂质聚集、MMP降低、ROS产生增多,HSP60、LONP1表达进一步降低;增强UPR^(mt)可缓解PA导致的脂质聚集、MMP降低、ROS产生增多以及HSP60、LONP1表达降低。结论PA诱导的HK-2细胞脂质聚集可能与线粒体功能障碍有关,UPR^(mt)在该过程中对HK-2细胞具有保护作用。

线粒体未折叠蛋白反应及其在部分恶性肿瘤中的研究进展

线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)是线粒体应激反应的标志之一,研究发现它参与了许多病理生理过程,但关于UPRmt和恶性肿瘤关系的研究目前相对较少。本文就UPRmt的调节机制以及它在前列腺癌、乳腺癌、肺癌及胃癌中的研究进展做一综述。

内质网应激后未折叠蛋白反应在神经退行性疾病发病机制中的作用

内质网(endoplasmic reticulum,ER)负责蛋白质的正确折叠.当ER受到干扰,细胞内未折叠或错误折叠蛋白蓄积增多,引发ER应激,激活未折叠蛋白反应(UPR)来改变细胞的转录翻译水平,其目的是为了增加ER的蛋白质折叠能力、减轻细胞的损伤.然而,持续的ER应激会使细胞走向凋亡.UPR由3条内质网跨膜受体介导,分别是PERK(PKR-likeendoplasmic reticulum kinase)、ATF6(activating transcription factor6)以及IRE1(inositol requiring enzyme 1).首先激活的PERK通过将真核翻译起始因子2α(eIF2α)磷酸化来减少下游蛋白质的翻译,而磷酸化的eIF2α促使ATF4(activating transcriptionfactor4)以及一些下游分子的翻译.随后激活的ATF6以及IRE1共同参与ER应激.目前ER应激与一些神经退行性疾病发病机制的关联研究主要集中在阿尔茨海默病、帕金森病、白质消融性白质脑病、佩梅病、腓骨肌萎缩症以及CAG三核苷酸重复所致的亨廷顿病、脊髓小脑共济失调等.

化痰通络方对急性脑梗死溶栓后内质网应激未折叠蛋白反应相关因子的影响

目的观察化痰通络方对急性脑梗死大鼠重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓后内质网应激(ERS)未折叠蛋白反应(UPR)相关分子基因和蛋白表达的影响,探讨化痰通络方调控急性脑梗死溶栓后内质网稳态的作用机制。方法将160只健康SD大鼠随机分为假手术组、模型组、rt-PA组、rt-PA+化痰通络组,每组40只,采用自身栓子法制备大鼠大脑中动脉栓塞模型(MCAO),rt-PA组与rt-PA+化痰通络组于血栓注入后3 h一次性予以rt-PA溶栓治疗,后者联合给予9 ml/kg化痰通络方浓缩剂灌胃治疗,每日2次,分别于造模后6 h,1 d,3 d,7 d 4个时点,应用Western印迹法及荧光定量PCR检测UPR相关信号转导途径中关键靶点IRE1、PERK、ATF6蛋白和基因及GRP78/Bi P基因表达水平。结果同一组内,与6 h相比,各组IRE1基因和蛋白均以6 h时表达量最高(P<0.05),各组PERK、ATF6基因和蛋白与Bi P蛋白以1 d时表达量最高(P<0.05);与假手术组相比,模型组在4个时相中各指标的表达量均较假手术组明显增加(P<0.05);与模型组相比,rt-PA组、rt-PA+化痰通络组IRE1基因和蛋白、Bi P基因表达量增高(P<0.05),PERK、ATF6基因和蛋白表达量降低(P<0.05);rt-PA+化痰通络组IRE1基因和蛋白、Bi P蛋白表达量高于rt-PA组,且以6 h、1 d、3 d差异显著(P<0.05);PERK基因和蛋白表达与rt-PA组无明显差异(P>0.05);rt-PA+化痰通络组ATF6基因和蛋白表达量低于rt-PA组,且以3、7 d差异显著(P<0.05)。结论化痰通络方可能通过调控急性脑梗死溶栓后大鼠脑组织ERS中UPR靶分子IREI、Bi P的表达,进而起到防止缺血再灌注损伤的保护作用。

酿酒酵母细胞中内质网应激与未折叠蛋白反应的研究进展

内质网应激激活的未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)途径在酿酒酵母和哺乳动物细胞中是非常保守的。内质网(Endoplasmic reticulum,ER)是蛋白质合成、折叠和修饰的细胞器,也是贮存钙的主要场所之一。酵母细胞内质网钙平衡与UPR的作用是相互的;两个MAPK途径——HOG途径和CWI途径都是细胞应答内质网应激压力时生存所必需的;重金属镉离子能够激活UPR途径,它通过激活钙离子通道Cch1/Mid1进入细胞影响钙离子的功能。本文结合最新研究进展对酿酒酵母细胞中的两个MAPK途径、镉离子和钙离子稳态与内质网应激激活的UPR途径之间相互关系进行综述。

内质网应激诱导未折叠蛋白反应干预药物作用研究进展

内质网应激(ERS)是由于各种原因引起的内质网中出现错误折叠或未折叠蛋白在腔内聚集以及钙离子平衡紊乱的状态。ERS与各种肝病的发病机制密切相关,因此对ERS进行干预将对肝病的预防和治疗提供新的机会。本文介绍了ERS引起的未折叠蛋白反应及其干预药物在肝病的预防和治疗中可能提供的新的靶点。

内质网应激中未折叠蛋白反应与非酒精性脂肪性肝病的研究进展

内质网（endoplasmic reticulum,ER）是真核细胞中重要的细胞器,它是由封闭的膜系统和膜围成的腔,形成互相沟通的三维网状结构。早在1945年,由Porter等学者在对培养的小鼠成纤维细胞进行电镜观察时发现并命名。它是蛋白质合成、折叠、组装、运输和细胞内钙储存的主要场所,同时参与脂质代谢和类固醇激素的合成。钙离子稳态的改变和未折叠或错误折叠蛋白质在内质网内的蓄积可以引发内质网应激（endoplas-,）。

伪狂犬病毒感染对BHK-21悬浮细胞内质网应激和未折叠蛋白反应的影响

【目的】探讨伪狂犬病毒(PRV)感染对BHK-21悬浮细胞内质网应激及未折叠蛋白反应(UPR)的影响。【方法】将悬浮的乳仓鼠肾细胞(BHK-21)以感染复数(MOI)0.01接种PRV,分别在接毒后12、24、36、48和56 h取样,用CCK-8法检测细胞存活率,按Reed-Muench法检测病毒滴度,筛选病毒接种处理的合适时间;以不接毒细胞作对照组,分别在感染后12、24、36和48 h取样,用实时荧光定量PCR法检测内质网应激标志分子葡萄糖调节蛋白78(GRP78)及UPR的3种感受蛋白(PERK、IRE1、ATF6)相关通路中基因的表达变化,Western blotting法检测相关蛋白的表达变化。在接种PRV同时分别加入0、0.001、0.005、0.01和0.02μmol/L内质网应激诱导剂毒胡萝卜素(Tg)和0、20、40、80和160μmol/L内质网应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸(TUDCA),48 h收集细胞测定病毒滴度和细胞存活率。【结果】PRV感染56 h细胞存活率低于70%,感染48 h时病毒滴度达到最高(8.1 lg TCID/mL),因此后续试验分别在接毒后12、24、36和48 h取样。与对照组相比,PRV感染36和48 h GRP78转录水平均极显著升高(P<0.01);PERK通路中,转录激活因子4(ATF4)转录水平在PRV感染36、48 h均极显著升高(P<0.01),生长抑制DNA损伤基因34(GADD34)转录水平在PRV感染36 h显著升高(P<0.05)、48 h极显著升高(P<0.01),磷酸化真核翻译起始因子(P-eIF2α)蛋白水平在PRV感染36、48 h均极显著升高(P<0.01);IRE1通路中,PRV感染组细胞36 h后多以剪切形式sXBP1存在,同时下游p58mRNA水平在36 h显著增加(P<0.05),p58和EDEM mRNA水平在48 h均极显著增加(P<0.01);ATF6通路中,PRV感染不同时间ERp57、PDI、Calnexin和Calreticulin的表达均无显著变化(P>0.05)。与0μmol/L组相比,0.01和0.02μmol/L Tg极显著降低细胞存活率(P<0.01),0.005和0.01μmol/L Tg均极显著增加了PRV病毒滴度(P<0.01)。【结论】PRV感染可以诱导BHK-21悬浮细胞内质网应激,激活UPR的PERK和IRE1信号通路,说明PRV利用内质网应激增强其复制。

基于内质网应激反应探究针刺治疗卒中后抑郁的机制

卒中后抑郁(Post Stroke Depression,PSD)发生在脑卒中后,以情感低落、兴趣丧失、自我价值感下降、睡眠障碍等症状为主要临床表现。为探究针刺治疗PSD的具体分子机制,作者通过查阅近年来PubMed、CNKI、万方、维普等国内外数据库的资料和文献,将PSD与内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress,ERS)的关系及针刺通过干预ERS来治疗PSD的临床研究和动物实验研究进行总结分析,厘清ERS的发生机制以及针刺干预ERS的可能靶点。该文章得出推论,针刺可能通过调节ERS相关通路蛋白,抑制炎症反应及超负荷ERS介导的细胞凋亡来改善PSD患者的临床症状。因此,该研究将针刺治疗手段调控PSD后发生ERS的相关靶点机制进行归纳,以期日后为针刺治疗PSD的可探索靶点方向提供新的思路及一定的科学依据。

内质网应激中活化转录因子6通路及相关调控因子对未折叠蛋白反应的调控

目的内质网应激在多种疾病的发病机制中起到关键作用,持续或强烈的内质网应激反应可诱导细胞凋亡。作为一种内质网跨膜蛋白,活化转录因子6(ATF6)可以感受内质网应激并传递信号诱导未折叠蛋白反应。我们主要对ATF6通路以及其调控凋亡的机制进行综述,重要概述了相关激活剂和抑制剂,希望能为一些神经退行性疾病的治疗提供参考。

内质网应激/未折叠蛋白反应在抑制脑胶质母细胞瘤中的研究进展

胶质母细胞瘤(GBM)是一种预后极差的中枢神经系统恶性肿瘤,具有手术难以切除、高侵袭性、增生性及强耐药性等特点。内质网(ER)应激会破坏细胞中的其他蛋白质稳态,从而导致未折叠的蛋白质响应(UPR)激活,这对于恢复这种平衡和细胞存活至关重要。除了作为一种适应性反应外,最近UPR还与肿瘤发生有关。肿瘤微环境中普遍存在的缺氧、活性氧和营养物质剥夺是众所周知的UPR诱因。在这里,笔者回顾目前对成人最具生命威胁的GBM中UPR的认识。患者样品显示出UPR的慢性激活,体外标准化学疗法和放射疗法通过加重ER应激导致细胞死亡而部分起作用。UPR与凋亡诱导剂如TRAIL和MDA-7的敏感性增强有关。最后,内质网应激被认为与GBM干细胞内稳态的维持有关。UPR中的IRE1与PERK传感器在原位GBM小鼠模型中的作用均有报道,但直接作用仍有待证明。综上所述,UPR似乎可通过抑制其活性成为GBM新的干预手段中一个有希望的治疗靶点。