马铃薯三糖甘草次酸衍生物通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂

目的 研究马铃薯三糖甘草次酸衍生物能否通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞,作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂。方法 以天然SARS-CoV-2进入抑制剂甘草酸为先导化合物,利用活性亚结构的拼合原理等设计并合成了系列马铃薯三糖甘草次酸衍生物。利用SARS-CoV-2假病毒体外细胞感染模型,检测该系列甘草次酸衍生物的体外抗SARS-CoV-2活性;利用表面等离子共振技术及假病毒模型寻找先导化合物1b的抗病毒作用靶点;利用SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞-细胞融合体系,检测先导化合物1b是否作用于SARS-CoV-2病毒入侵宿主的膜融合过程;基于分子对接与定点突变技术,确定先导化合物1b与S蛋白的作用模式等。结果 先导化合物1b对SARS-CoV-2奥密克戎假病毒有显著抑制作用,EC50值为3.28μmol/L(P<0.05),对其它SARS-CoV-2变异株假病毒有广谱抗病毒活性。细胞-细胞膜融合实验显示1b能够抑制合胞体的形成。分子对接预测先导化合物1b可与S1与S2亚基交界处的空腔中的Glu309、Ser305、Arg765、Lys964等多个保守氨基酸残基产生氢键作用,亲和力为-8.6 kcal/mol。化合物1b在10、5、2.5、1.25μmol/L时对Arg765、Lys964、Glu309和Leu303突变后的假病毒的抑制活性显著降低(P<0.01)。结论 马铃薯三糖甘草次酸衍生物能够靶向作用于S蛋白,特异性干扰病毒-细胞膜融合阶段,继而发挥抗SARS-CoV-2感染的作用,是一类结构新颖的小分子SARS-CoV-2融合抑制剂。

非均相膜、非对称冠及膜冠融合高分子囊泡

高分子囊泡是通过自组装构筑的具有"空腔-内冠-膜层-外冠"结构的纳米材料,在药物控释、基因递送、细胞仿生、抗菌和癌症诊疗等领域具有重要的应用前景.然而,传统高分子囊泡具有对称的内外冠结构、均一且致密的疏水膜,以及相对离散的膜冠功能分区,不能充分发挥囊泡的结构优势,进而难以应对生物医用过程中所面临的种种挑战,如基因治疗中大分子的跨膜运输,癌症诊疗中对内冠诊断、外冠靶向的差异化要求,细菌感染治疗中对膜冠协同、高效抗菌的需求等.因此,我们提出并设计了非均相膜囊泡、非对称冠囊泡、膜冠融合囊泡,针对性地解决了以上3个难题,为设计、合成新结构高分子囊泡,并推动其转化应用提供了新思路.本文总结了以上3种新结构囊泡的研究进展,并提出了设计生物医用高分子囊泡的原则.

桦木酸磺酰胺衍生物类小分子Omicron融合抑制剂的综合性实验设计

新冠病毒刺突蛋白的S2介导了病毒与宿主细胞的膜融合过程,其氨基酸酸序列在Omicron等变异株中均高度保守,可作为开发新型抗新冠病毒药物的重要靶点。基于此前沿热点课题,该文设计了一类以桦木酸磺酰胺皂苷衍生物为结构骨架的新型小分子Omicron融合抑制剂的综合性实验。以马铃薯三糖桦木酸皂苷1为苗头化合物,利用生物电子等排体原理及基于结构的药物设计方法(SBDD)设计并合成了三个马铃薯三糖桦木酸磺酰胺衍生物T-1、T-2、T-3,利用NMR及HRESIMs对其进行结构表征,并基于S/HIV模型测试了其在细胞水平对Omicron等多种新冠病毒变异株的抑制活性。在此基础上,综合利用表面等离子共振SPR、免疫共沉淀(Co-PI)、细胞-细胞融合实验、分子对接等实验得出该类皂苷分子能够嵌入S1/S2亚基交界处空腔、稳定S蛋白融合前的构象从而抑制病毒入胞,进而表现出广谱抗新冠病毒活性的结论。

左上后牙融合1例

患者,女,60岁.主因左上后牙疼痛就诊.口腔内科检查:|7颈部龋损严重,探(+),叩(-)|7明显伸长,对颌牙缺失,|7紧咬下颌牙龈.与口腔修复科会诊,因该患牙龋损严重,与患者协商,其要求拔除.我科局麻下行|7拔除术,在拔除过程中,发现患牙根部阻力较大,牙挺挺松,牙钳拔除.发现|7根分叉处融合一个已经发育成熟的|8.融合牙在临床上经常发生于乳牙列,恒牙列也可见,但以下颌乳前牙为多见,主要表现为冠融合、根融合或冠根融合.而该融合牙发生在上后牙区,且发生在的|7根分叉处,实属少见.

下颌左右侧切牙和尖牙对称性融合牙1例

融合牙主要发生在前牙区,下前牙多于上前牙,又多发生在侧切牙和尖牙间,单侧多见,双侧对称性较少发生。本文报道1例下颌左右对称性侧切牙和尖牙融合情况。患者,崔某某,女,30岁,于2012年5月来我院进行口腔健康检查时发现：32与33牙冠融合,42与43牙冠融合,从融合牙唇侧可见两牙解剖外形及两牙之间的一条纵形浅沟,42与43近切缘处有3mm未完全融合,32与33近切缘处有1.5mm未完全融合,见图1。