MND1通过与KLF6结合形成MND1-KLF6-E2F1正反馈环加速细胞周期进程促进肺腺癌进展

背景与目的在全球范围内,肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)在肺癌患者中所占比例不断升高,肺腺癌在癌症相关死亡中所占比例很高。本研究旨在筛选出新的癌基因,为肺腺癌治疗提供潜在靶点,探究肺腺癌发生发展的机制。方法我们通过分析基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)和癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的数据,并进行转录组筛选和生存分析,获得了一个潜在的肺腺癌风险生物标志物——减数分裂核分裂1(meiotic nuclear divisions 1,MND1)。我们通过细胞活力检测和皮下异种移植瘤模型验证MND1在肺腺癌细胞增殖和肿瘤生长中的致癌作用。通过质谱、免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)和染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)等实验探讨其潜在分子机制。结果通过组织芯片染色和第三方数据分析评估,MND1高表达是肺腺癌患者总生存期的独立风险因素。体内和体外试验结果表明,MND1通过加速细胞周期进程促进肺腺癌细胞增殖。Co-IP、ChIP和双荧光素酶报告基因实验结果显示,MND1竞争性地与肿瘤抑制基因KLF6(kruppel-like factor 6,KLF6)结合,从而保护E2F转录因子1(E2F transcription factor 1,E2F1)免受KLF6诱导的转录抑制。荧光素酶报告基因和ChIP分析发现,E2F1通过反馈方式与MND1启动子结合,进而激活MND1转录。结论在肺腺癌中,MND1、KLF6和E2F1形成正反馈环调控细胞周期,导致肺腺癌顺铂耐药。MND1对肿瘤恶性进展至关重要,可能是肺腺癌潜在的治疗靶点。