分子伴侣介导的自噬对胆红素诱导的小鼠小胶质细胞损伤的影响

目的探讨分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)对未结合胆红素(unconjugated bilirubin,UCB)诱导的小鼠小胶质细胞BV2损伤的影响。方法BV2细胞实验分为两部分。(1)CMA激活实验分为:对照组(等体积二甲基亚砜处理)、QX77组(20μmol/L QX77处理24 h)、UCB组(40μmol/L UCB处理24 h)、UCB+QX77组(20μmol/L QX77和40μmol/L UCB共处理24 h)。(2)细胞转染实验分为:LAMP2A沉默对照组(等体积二甲基亚砜处理)、LAMP2A沉默对照+UCB组(40μmol/L UCB处理24 h)、LAMP2A沉默组(等体积二甲基亚砜处理)、LAMP2A沉默+UCB组(40μmol/L UCB处理24 h)。采用改良MTT法检测细胞存活率,蛋白免疫印迹法检测p65、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1,caspase-1)蛋白表达水平,实时荧光定量聚合酶链反应法检测炎症因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)mRNA相对表达量,ELISA法检测细胞培养上清液中炎症因子IL-6和TNF-α水平,免疫荧光法检测细胞内p65、NLRP3与热休克同源蛋白70的荧光共定位。结果与UCB组相比,UCB+QX77组细胞存活率升高,炎症相关蛋白p65、NLRP3、caspase-1表达水平降低,炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA相对表达量降低以及IL-6、TNF-α水平降低(P<0.05)。与对照组相比,UCB组和UCB+QX77组热休克同源蛋白70与p65、NLRP3存在共定位。沉默LAMP2A基因后,与LAMP2A沉默对照+UCB组相比,LAMP2A沉默+UCB组炎症相关蛋白p65、NLRP3、caspase-1蛋白表达水平升高,炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA相对表达量升高以及IL-6、TNF-α水平升高(P<0.05)。结论CMA在UCB诱导的BV2细胞损伤中被抑制,激活CMA可能通过降低p65和NLRP3蛋白水平,抑制炎症反应,拮抗胆红素神经毒性。

白藜芦醇促进分子伴侣介导的自噬减轻神经炎症改善脓毒症相关性脑病小鼠情感功能障碍

目的 明确分子伴侣介导的自噬(CMA)减轻脓毒症相关性脑病(SAE)小鼠情感功能障碍的作用。方法 通过盲肠结扎穿孔术(CLP)构建SAE小鼠模型,采用小鼠脓毒症严重程度评分(MSS)评估小鼠脓毒症的严重程度,并进行旷场和高架十字迷宫相关行为学实验检测SAE小鼠的情感功能。Western blot法检测热休克蛋白同源蛋白70(HSC70)、溶酶体相关膜蛋白2A(LAMP2A)和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)蛋白表达水平,免疫荧光组织化学染色检测LAMP2A与神经元的共定位情况。ELISA检测炎症因子白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放水平。同时按30 mg/kg剂量每天连续给予白藜芦醇灌胃直至第14天。结果 CLP小鼠14 d死亡率为45.83%,而幸存小鼠均存在情感功能障碍。CLP术后24 h海马神经元HSC70和LAMP2A表达水平显著降低,HMGB1表达水平以及炎症因子IL-6和TNF-α释放增加,CMA活性受损,而在灌胃给予白藜芦醇后,HSC70和LAMP2A表达水平增加,HMGB1表达水平降低,炎症因子释放减少,提示CMA活性提高且神经炎症减轻,行为学测试结果表明在给予小鼠白藜芦醇灌胃后小鼠情感功能障碍得到改善。结论 SAE小鼠海马神经元CMA活性显著降低,导致情感功能障碍;白藜芦醇能够促进CMA,从而抑制HMGB1的表达和炎症因子的释放,减轻神经炎症,从而改善SAE小鼠的情感功能障碍。

黄芪-当归通过调控巨自噬和分子伴侣介导的自噬缓解大鼠脑缺血/再灌注损伤

目的:探究黄芪-当归复方药(HQDG)通过调控巨自噬与和分子伴侣介导的自噬(CMA)对脑缺血/再灌注(I/R)损伤7 d时大鼠脑组织的作用及机制。方法:将雄性SD大鼠随机分成假手术(sham)组、模型(model)组、HQDG组和血塞通(XST)组。液质联用技术检测HQDG的主要化学成分。左侧改良线栓法制备大鼠大脑中动脉阻塞/再灌注模型,激光散斑血流成像仪观察脑血流变化;Zea Longa评分观察神经功能缺损情况;HE染色观察神经细胞损伤程度;透射电子显微镜观察脑组织神经血管单元和自噬小体数量的变化;免疫组织化学法检测LC3、P62、溶酶体相关膜蛋白2A(LAMP-2A)、热休克蛋白70(HSP70)和肌细胞增强因子2D(MEF2D)的表达;Western blot法检测P62和LC3的表达。结果:与sham组相比,model组大鼠神经功能缺损评分显著升高(P<0.01),神经细胞大量坏死,细胞核溶解,细胞排列紊乱,自噬小体数量增多,脑组织中LC3、LAMP-2A、HSP70和MEF2D蛋白表达水平升高,P62蛋白表达水平降低(P<0.05或P<0.01);与model组相比,HQDG和XST组脑组织神经功能缺损评分显著降低(P<0.01),细胞损伤明显减轻,自噬小体进一步增多,脑组织中LAMP-2A、HSP70、MEF2D和P62蛋白表达水平降低,LC3-II/LC3-I比值升高(P<0.05或P<0.01)。结论:HQDG可通过激活巨自噬、下调CMA减轻大鼠脑I/R损伤,从而发挥神经保护作用。

抗坏血酸对癫痫大鼠海马分子伴侣介导的自噬激活的影响

目的:探讨癫痫大鼠海马氧化应激反应和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)活性的变化,以及抗氧化剂抗坏血酸(ascorbic acid,AA)神经保护作用的可能机制。方法:实验大鼠分为空白对照组、癫痫24 h组、AA预处理癫痫组和AA对照组。应用RT-PCR和免疫印迹法检测海马组织2a型溶酶体相关膜蛋白(lysosome-associated membrane protein type 2a,LAMP2a)mRNA和蛋白的变化,采用化学法检测海马组织丙二醛(malondialdehyde,MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的水平。结果:癫痫组大鼠海马组织LAMP2a转录和合成明显高于空白对照组,MDA含量明显升高,而SOD的水平显著下降。AA预处理可显著减低癫痫大鼠海马LAMP2a的转录和合成,并明显降低MDA的含量,却显著提高SOD的水平。结论:癫痫发作导致的海马损伤时存在CMA激活现象和显著的氧化应激反应;抗氧化剂AA通过抑制CMA活性和降低氧化应激反应来减轻癫痫发作中的海马损伤,具有神经保护作用。

巨自噬与分子伴侣介导的自噬在饥饿诱导的Raji细胞中相继顺序被激活

目的 研究巨自噬与分子伴侣介导的自噬在饥饿诱导的Raji细胞中出现的先后顺序及其机制。方法用激光共聚焦显微镜和荧光显微镜观察MDC荧光染色后,Raji细胞内自噬体的形成情况;Western blot检测细胞LC3Ⅰ/Ⅱ、 Beclin-1、Hsc70及Lamp-2a等蛋白的表达水平。结果在饥饿诱导的Raji细胞中,巨自噬与分子伴侣介导的自噬是相继顺序,而非同步被激活,巨自噬活性在饥饿诱导的最初几小时快速升高并达到峰值,然后随着饥饿时间的延长逐渐下降,而与巨自噬活性下降相伴随的是分子伴侣介导的自噬活性逐渐增加。结论肿瘤细胞在饥饿诱导的不同阶段通过不同的自噬方式应对压力刺激,巨自噬与分子伴侣介导的自噬之间此消彼长、协调补充的关系更有助于肿瘤细胞适应内外环境的变化,维持自身的生长与增殖。

分子伴侣介导的自噬及其生理病理作用

分子伴侣介导的自噬(CMA)是首个被发现的具有严格选择性的自噬类型。某些蛋白质通过特定标签,被分子伴侣识别并运输到溶酶体膜,通过溶酶体膜受体/易位复合物易位到溶酶体腔中降解。CMA能够降解受损和变异的蛋白质,因此在维持细胞蛋白质稳态中起重要作用。另外,CMA还可通过降解机体某些关键过程的关键蛋白而发挥调节作用,如脂质和葡萄糖代谢、细胞周期、DNA修复和细胞重编程等。随着年龄的增长CMA的功能逐渐降低,这种现象也在越来越多的病理过程中被发现,如代谢紊乱、神经变性、免疫缺陷、糖尿病以及癌症等。近年来,CMA的功能作用逐渐被人们重视,针对CMA调节剂的研发将有助于进行疾病靶向治疗,最终使人类受益。

分子伴侣介导的自噬与肿瘤的关系及前景展望

自噬作为一种介导溶酶体中胞质蛋白和细胞器降解的分解过程,对于细胞应对各种外界刺激和维持稳态至关重要。在正常条件下,细胞正是通过蛋白生成与降解之间协调的平衡来维持自身稳态并持续更新细胞内的蛋白质组和细胞器。事实上,无论是基于对动物模型亦或是特定病理条件的研究,都表明自噬系统失常会导致不正常蛋白的显著堆积和细胞器的明显缺陷,从而导致细胞功能失常甚至于细胞死亡。

巨自噬及分子伴侣介导自噬在类风湿关节炎中的相互作用及其联系

1自噬的概述自噬又称为＂自我吞噬＂（Self-eating）,是进化保守的细胞内溶酶体分解代谢过程,在细胞的生存、变异、发育及维持内环境稳态中发挥着必不可少的作用。细胞降解细胞质成分并回收利用营养素,同时自噬也参与固有免疫,与淋巴细胞的发育、形成和增殖有关（[1]）。研究发现自噬与自身免疫性疾病、肿瘤、代谢异常、氧化应激等病理过程密切相关。

巨自噬和分子伴侣介导自噬在内皮细胞氧化应激损伤中的特点

目的 探究巨自噬和分子伴侣介导自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)这两种自噬途径在人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)氧化应激损伤中特点。方法 通过不同浓度(0、20、50、100、200μg/mL)氧化低密度脂蛋白(oxidation low lipoprotein, OX-LDL)作用HUVECs后产生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平筛选诱导HUVECs氧化应激的适宜浓度。设立空白对照组(不做任何处理)、单纯抑制巨自噬组(10 mmol/L 3-MA)、氧化应激组(50μg/mL OX-LDL)和抑制巨自噬-氧化应激组(10 mmol/L 3-MA+50μg/mL OX-LDL),检测各组细胞增殖标志蛋白PCNA、凋亡标志蛋白Caspase-3、巨自噬标志蛋白Beclin-1、分子伴侣介导自噬两种标志蛋白Hsc70和Lamp-2蛋白表达,评估不同处理下HUVECs增殖、凋亡及两种自噬的变化。其中氧化应激组和抑制巨自噬-氧化应激组处理不同时间(1、3、6、12、48 h)后,采用CCK-8检测细胞增殖抑制率,Annexin-V/PI双染检测凋亡,Western blot检测两种自噬途径蛋白Beclin-1、Hsc70、Lamp-2表达,评估巨自噬抑制前后氧化应激下HUVECs的增殖、凋亡及两种自噬的时间调控特点。结果 OX-LDL诱导氧化应激下ROS浓度呈递增关系,选择50μg/mL为适宜浓度进行后续实验。与空白对照组比较,氧化应激组HUVECs Caspase-3、Beclin-1、Hsc70、Lamp-2上调,PCNA下调(P<0.05),同时随处理时间延长,48 h内细胞增殖抑制率、全期凋亡率及Lamp-2递增,Hsc70在6 h后递增,12 h内Beclin-1水平递增(P<0.05);与氧化应激组比较,抑制巨自噬-氧化应激组Caspase-3、Hsc70、Lamp-2上调,PCNA下调(P<0.05),随处理时间延长,同时段Hsc70、Lamp-2上调,且Hsc70在3 h后递增(P<0.05)。结论 巨自噬和分子伴侣介导自噬在内皮细胞氧化应激过程中先后激活,巨自噬抑制后提高分子伴侣介导自噬水平,并提前激活时间,减轻氧化应激对内皮细胞的损伤。

类风湿关节炎患者滑膜成纤维细胞分子伴侣介导自噬增强与病情的相关性

目的检测类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者滑膜成纤维细胞(rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes,RA-FLS)分子伴侣介导自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)水平,探究其与RA病情发生发展的关系。方法从手术室中收取8例RA患者膝关节滑膜组织,培养原代滑膜细胞;同期收取8例骨关节炎(osteoarthritis,OA)患者膝关节滑膜组织,培养骨关节炎滑膜成纤维细胞(osteoarthritis fibroblast-like synoviocytes,OA-FLS)作为对照。采用RT-qPCR检测RA-FLS与OA-FLS中CMA标志性因子Hsc70、LAMP2A mRNA水平;Western blot法检测两组细胞中Hsc70、LAMP2A蛋白水平。采用免疫荧光细胞化学染色检测RA-FLS中Hsc70、LAMP2A蛋白及共定位表达。采用Pearson法分析Hsc70、LAMP2A蛋白与RA患者临床指标DAS28、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)的相关性。结果RA-FLS组Hsc70与LAMP2A mRNA(1.05±0.15和1.01±0.06)和蛋白水平(1.02±0.08和1.07±0.03)均明显高于OA-FLS(分别为0.51±0.10和0.63±0.08、0.78±0.06和0.61±0.08)对照组(P<0.05);免疫荧光结果显示,RA-FLS中代表Hsc70蛋白的红色荧光和代表LAMP2A蛋白的绿色荧光明显更强,红绿荧光融合后的黄色荧光斑点也显著高于对照组。Pearson相关性分析结果显示,Hsc70蛋白水平与RA患者DAS28得分呈正相关(r=0.7756),LAMP2A蛋白水平与RA患者DAS28得分、ESR呈正相关(分别r=0.7507、r=0.7790)。结论RA患者Hsc70、LAMP2A表达上调,CMA途径被激活,且与RA患者的病情活动度呈正相关。

分子伴侣介导的自噬在阿尔茨海默病中作用的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,其主要病理变化是β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)大量堆积形成的老年斑(senile plaque,SP)和细胞内Tau蛋白(Tau protein)过度磷酸化积聚形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)。分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)是一种选择性地将带有CMA基序的蛋白传递到溶酶体进行降解的过程。当自噬过程受损时,Aβ与异常磷酸化的Tau蛋白会大量堆积于神经元内,从而破坏细胞的正常功能并加速其死亡。相关研究表明,CMA是早期AD中异常蛋白质降解的重要途径,且该途径的失活可能在AD进展中发挥了重要作用。该文从CMA的概念、生理作用,CMA与AD的病理联系等方面进行综述,并对CMA途径的失活在AD中的作用进行详细阐述,以期为AD发病机制的研究及治疗提供新的思路。

帕金森病细胞模型中分子伴侣介导自噬对α-突触核蛋白低聚体水平的影响

目的·探讨在泛素蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system,UPS)受损的帕金森病(Parkinson's disease,PD)细胞模型中分子伴侣介导自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)对α-突触核蛋白低聚体水平的影响。方法·培养稳转野生型α-突触核蛋白的人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞系,加入蛋白酶体抑制剂lactacystin构建PD细胞模型。通过Western blotting检测α-突触核蛋白低聚体、溶酶体相关膜蛋白2A型(lysosome-associated membrane protein type 2A,LAMP2A)和相对分子质量为70 000的热休克同源蛋白(heat-shock cognate protein of 70 kDa,HSC70)水平;使用LAMP2A siRNA抑制CMA功能,检测对α-突触核蛋白低聚体水平及细胞存活率的影响;通过免疫共沉淀观察LAMP2A与α-突触核蛋白低聚体的相互作用。结果·PD细胞模型中α-突触核蛋白低聚体表达水平升高,与CMA功能密切相关的蛋白LAMP2A和HSC70水平应激性增加;抑制LAMP2A表达,α-突触核蛋白低聚体水平进一步升高,细胞存活率降低,且通过免疫共沉淀检测到LAMP2A与α-突触核蛋白低聚体存在相互作用。结论·PD细胞模型中,CMA是调节α-突触核蛋白低聚体水平的途径之一,抑制其功能可进一步增加α-突触核蛋白低聚体水平及细胞毒性作用。

石菖蒲挥发油有效成分β-细辛醚联合左旋多巴对6-OHDA诱导帕金森模型大鼠的分子伴侣介导自噬的影响

目的:研究石菖蒲挥发油有效成分β-细辛醚联合左旋多巴(L-dopa)对6-羟基多巴(6-OHDA)诱导帕金森(PD)模型大鼠的分子伴侣介导自噬(CMA)的影响。方法:将SD大鼠通过脑立体定位仪于内侧前脑束(MFB)处注射6-OHDA制备PD模型大鼠。将60只PD大鼠随机分为5组,每组12只,即模型组、MEF2D抑制剂(SB203580,0.5 mg/kg)组、MEF2D激活剂(LiCl,100 mg/kg)组、β-细辛醚(15 mg/kg)组、联合用药组(L-dopa 60 mg/kg+β-细辛醚15 mg/kg)组。给药组按上述剂量灌胃给药,2次/d,持续30 d。而假手术组和模型组按0.5 mL/kg灌胃蒸馏水,2次/d。实验结束后ELISA法检测α-syn、TH、LAMP-2A、HSP70、MEF2D水平,RT-PCR法和Western blot法检测Beclin-1、HSP70、HSC70、MEF2D mRNA及蛋白表达。结果:与假手术组比较,模型组α-syn和Beclin-1显著升高,TH、LAMP-2A、HSP70、MEF2D、HSC70显著降低(P<0.05或P<0.01);与模型组比较,MEF2D抑制剂组的α-syn显著升高,Beclin-1、TH、LAMP-2A水平及HSP70、MEF2D、HSC70 mRNA表达显著降低(P<0.05或P<0.01),而LiCl组、β-细辛醚组和联合用药组的α-syn、Beclin-1显著降低,TH、LAMP-2A水平及HSP70、MEF2D、HSC70 mRNA表达显著升高(P<0.05或P<0.01)。结论:石菖蒲挥发油有效成分β-细辛醚与L-dopa联合用药通过调节HSP70/MEF2D/Beclin-1分子伴侣介导的自噬通路降低6-OHDA诱导PD大鼠中多巴胺能神经元的损伤。

分子侣伴蛋白介导的自噬障碍在神经退行性病变中的作用

分子偶伴介导的白噬（chaperone—mediatedautophagy，CMA）是单个可溶性蛋白在溶酶体进行选择性降解的一种白噬途径，其特点是所要进行降解的蛋白直接穿过溶酶体膜到达溶酶体内腔进行降解，与其他自噬途径通过睫泡介导的特点完全不同。选择性降解、底物直接转位这两大特点决定丫CMA所参与的各种生理功能以及CMA障碍所引起的不同疾病。最近的研究表明，随着年龄下降的CMA功能是多种疾病的加重因素。本文将简要综述CMA功能相关的分子机制以及通过这一途径进行的溶酶体的选择性降解相关生理的最新研究，也将评述CMA障碍的细胞结局和CMA障碍与神经退行性病变的关系。

人类细胞自噬研究的起源及细胞自噬的分子机制

细胞自噬效应是机体自身生存、生长、发育、成熟、衰老等生物学过程中自然发生的一种主动消除多余、受损、衰老蛋白和细胞器的自身净化机制。其中,巨自噬或大自噬、微自噬或小自噬以及分子伴侣自噬是细胞自噬的3种机制。进一步了解自噬发生的分子机制,不仅有助于人类从分子或基因水平和亚细胞结构与代谢水平的层面了解和分析细胞复杂的生物学过程,也为当今或未来老年医学进一步阐明和揭示人体衰老和老年疾病的发生、发展、作用及临床早期干预与治疗等提供理论依据。

分子伴侣介导自噬发生及对疾病影响的研究进展

自噬,即溶酶体中细胞成分的降解过程[1],它维持细胞在多种生理情况下的内稳态[2]。在这个过程中,细胞质成分被运送到溶酶体进行大量降解,以应对长时间的饥饿、环境中的营养波动、组织发育及重塑、细胞器质量控制或免疫反应[3~5]。自噬可以是非选择性的,也可以是选择性的。非选择性自噬通常是由饥饿引起的应激反应,而选择性自噬能够专一的降解蛋白质或细胞器[6~9]。

仙鹤草-黄连通过调控分子伴侣介导自噬抑制结直肠癌的作用机制

目的:观察仙鹤草-黄连药对(XHC-HL)对结直肠肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡及对自噬的影响,并探讨XHC-HL通过调控分子伴侣介导自噬(CMA)抑制结直肠癌的作用机制。方法:制备XHC-HL含药血清,培养人结直肠癌细胞株HT29和LOVO,分为空白组(20%空白血清),XHC-HL组(5%、10%、20%含药血清),5-氟尿嘧啶(5-FU)组。用细胞增殖与活性检测法(CCK-8)检测细胞活力;5-乙炔基-2′-脱氧尿苷(EdU)染色法检测细胞增殖能力;划痕实验及Transwell迁移实验检测细胞迁移能力;Transwell侵袭实验检测细胞侵袭能力;流式细胞术检测细胞凋亡率;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测XHC-HL对自噬关键分子酵母Atg6同系物-1(Beclin-1)、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)及p62的影响;Western blot、实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测XHC-HL对CMA相关蛋白和mRNA影响。结果:与空白组比较,XHC-HL组和5-FU组均能抑制HT-29和LOVO细胞活力(P<0.01)。与空白组比较,XHC-HL组和5-FU组均能够明显抑制HT-29和LOVO细胞的增殖能力(P<0.05,P<0.01)。与空白组比较,XHC-HL组和5-FU组2种细胞迁移率均显著减弱(P<0.01),迁移到下室的数量均显著减少(P<0.01),细胞侵袭个数均降低(P<0.01),细胞凋亡增多(P<0.01)。Western blot结果显示,与空白组比较,XHC-HL组和5-FU组2种细胞中Beclin-1和LC3Ⅱ的表达明显增加(P<0.05,P<0.01),而p62的水平明显降低(P<0.05,P<0.01);与空白组比较,XHC-HL组和5-FU组2种细胞中溶酶体相关膜蛋白2A(LAMP2A)、热休克同源蛋白70(HSC70)、热休克蛋白90(HSP90)蛋白表达量均有不同程度的降低,甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)表达水平显著增高(P<0.01)。与空白组比较,XHC-HL组和5-FU组2种细胞中LAMP2A、HSC70、HSP90 mRNA水平均下调,GAPDH mRNA表达水平显著上调(P<0.01)。结论:XHC-HL可通过抑制CMA活性,从而抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力,诱导其自噬,并促进细胞凋亡。

分子伴侣介导的自噬与肿瘤化疗耐药

肿瘤化疗耐药是临床肿瘤化疗失败的重要原因,也是肿瘤治疗面临的一大难题。分子伴侣介导的自噬(chaperone mediated autophagy,CMA)可通过调控肿瘤相关凋亡分子、细胞周期蛋白、肿瘤细胞重要构成蛋白和肿瘤相关存活分子的表达,促进肿瘤化疗耐药。同时,CMA还可通过促进相关肿瘤蛋白的降解,抑制肿瘤化疗耐药。本文就CMA双向调控肿瘤化疗耐药的作用及其机制进行综述,旨在为探索基于肿瘤化疗耐药的治疗策略提供思路。

细胞自噬的发生机制与炎症性疾病的研究进展

细胞自噬是一种细胞内降解过程,在自噬相关基因的调控下利用溶酶体清除蛋白质和由于折叠错误而老化、受损的细胞器。适度的自噬会保护机体免受疾病侵袭,而过度的自噬会导致细胞死亡,抑制免疫系统引起炎症损伤。越来越多研究发现细胞自噬与炎症性疾病如脓毒症的发生密切相关。本文综述了巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自噬的具体机制,并介绍了几种主要的炎症性疾病与自噬的关系,为通过细胞自噬途径治疗相关炎症性疾病的研究提供理论基础。

细胞自噬的形态学特征和功能意义

目的自噬是细胞受到刺激后吞噬自身的细胞质或细胞器,最终将吞噬物在溶酶体内降解的过程。按吞噬物进入溶酶体的途径,自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬3类。在巨自噬,自噬前体包裹细胞质或细胞器后形成自噬体,继而自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体,自噬体内容物被降解。在微自噬,溶酶体膜凹陷,直接吞噬细胞质、细胞器或细胞核,形成自噬体,然后被溶酶体酶降解。分子伴侣介导的自噬是通过溶酶体膜的受体将细胞质内的蛋白质转运入溶酶体。自噬从酵母至哺乳动物细胞均很保守,对于耐受饥饿和缺血,清除衰老细胞器,清除细菌和异物,维持细胞活性和延长寿命等起着重要作用。自噬活动受自噬基因的调控,自噬基因缺失或功能障碍时可导致某些疾病的发生。深入认识自噬过程以及由此产生的自噬体等结构及其功能有助于探讨自噬对于人体生理和病理作用的机制。本文综述了自噬的形态学特征及其功能意义。