一个新的分子连接性指数(~mZ^h)用于取代芳烃的定量构效关系研究

对K ier分子价连接性指数(mXv)作了进一步改进,提出了一种新原子点价ziδ,基于ziδ和分子图的邻接矩阵,建构新的分子连接性指数mZh(m=0,1),并研究mZh(m=0,1)与氯代苯的8种理化性质、卤代苯的正辛醇/水分配系数和水中溶解度、取代芳烃对水生生物的急性毒性以及取代苯甲酸的生物降解性之间的相关性。结果表明,mZh(m=0,1)对于取代芳烃具有良好的相关性,应用mZh(m=0,1)和相对分子质量MW可以预测取代芳烃的理化性质和生物活性。

基于分子对接技术及CoMSIA/HQSAR辅助的二羟基多氯联苯衍生物分子修饰

利用类二噁英类多氯联苯(PCBs)大气氧化降解产物二羟基多氯联苯与2,3-二羟基联苯双加氧酶(Bphc,PDB ID:1KW6)进行分子对接,构建以分子结构参数为自变量,对接打分函数(K_d,代表对接活性)为因变量的分子相似性指数分析(Co MSIA)与分子全息定量结构-活性相关关系(HQSAR)模型,并对二羟基多氯联苯进行分子修饰,研究结果表明,Bphc酶对二羟基多氯联苯均有不同程度的降解能力,影响Bphc酶对接活性的氨基酸残基为His145,Val147,Ile174,His194,His208,His209,His240,Asn242,Tyr249及Thr280,且二羟基多氯联苯与氨基酸残基对接形成的氢键越多对接活性越高.建立了CoMSIA和HQSAR模型耦合的二羟基多氯联苯分子取代活性精确定位方法,以打分函数较低的二羟基多氯联苯5,6-2OH-CB60为目标分子,设计出8种打分函数显著提升的新型分子,其对接活性提高65%~185%,分子毒性(IC_(50))下降10%~83%,生物富集性(BCF)下降4%~27%,迁移性(K_(OA))与半衰期(t_(1/2))增降幅基本不变.所设计新型分子反应路径的推断可以验证二羟基多氯联苯5,6-2OH-CB60在环境中与活性自由基或与活性分子反应生成所设计的新型5,6-2OH-CB60分子,即类二噁英类PCBs可通过大气氧化降解最终生成酶降解性显著提高的新型二羟基多氯联苯,达到进一步控制类二噁英类PCBs环境行为的目的.

硝基苯类化合物对斜生栅藻毒性的HQSAR分析

利用分子全息定量结构-活性相关关系(HQSAR)技术研究了25种硝基苯类化合物对斜生栅藻的急性毒性与其结构之间的相关关系.应用偏最小二乘回归技术(PLS)建立了定量模型.在碎片长度为1～7、碎片区分参数为原子类型、化学键类型和连接性条件下,得到最佳模型(Q2=0.921,R2=0.992).为检验模型的预测能力,将数据集分成训练集和预测集.模型对预测集的预测结果与实测值吻合较好,表明模型的预测能力良好.最后利用色码图对模型中不同原子的贡献进行了解释.

应用分子全息QSAR预测多溴二苯醚(PBDEs)的毒性

多溴二苯醚(PBDEs)可能会激活芳香烃受体的信号传导通路,从而对人类和野生动物的健康产生负面影响.鉴于多溴二苯醚实验毒性数据有限,发展基于结构的化合物毒性预测模型具有重要的实际意义.本文基于一种新的分子结构表征方法——分子全息,研究了18种多溴二苯醚结构与毒性之间的关系,建立了相关性显著、稳健性强的QSAR模型(r2=0.991,q2LOO=0.917).随机选出14种多溴二苯醚为训练集,其他4种化合物为测试集以验证分子全息QSAR模型的稳健性和预测能力.结果在最佳建模条件下得到模型的统计参数如下:r2=0.988,q2LOO=0.598,r2pred=0.955,预测值与实验值之间的均方根误差(RMSE)为0.155.这表明基于分子全息的QSAR模型可以对多溴二苯醚毒性进行比较准确的预测.本文同时利用分子全息QSAR模型色码图,探讨了影响多溴二苯醚毒性的分子结构特征及分子机理.