利用浮动电荷力场对N-甲基乙酰胺水溶液的分子动力学模拟

利用原子键电负性均衡结合分子力场方法(ABEEM/MM)对N-甲基乙酰胺(NMA)分子的水溶液体系进行了分子动力学模拟.与经典的力场模型相比,该方法中的静电势包含了分子内和分子间的静电极化作用,以及分子内电荷转移影响,同时加入了化学键等非原子中心电荷位点,合理体现了分子中的电荷分布.相对其它极化力场模型,该模型具有计算量较小的特点.在该模型下对NMA纯溶液和其水溶液体系进行了分子动力学模拟,得到的径向分布函数、汽化热和偶极矩等物理量与实验值和其它极化力场方法符合很好,合理描述了溶质与溶剂之间的静电极化和分子内的电荷转移.

环多肽晶体的浮动电荷极化力场模拟

利用原子键电负性均衡结合分子力场方法(ABEEM/MM)对五种环多肽晶体进行了研究.与传统力场相比,该方法中的静电势包含了分子内和分子间的静电极化作用,以及分子内电荷转移影响,同时加入了化学键等非原子中心电荷位点,合理地体现了分子中的电荷分布.相对其他极化力场模型,具有计算量较小的特点.该模型下计算得到的环多肽分子单元相对实验测得的结构的原子位置、氢键长度和二面角的均方根偏差分别为0.009nm、0.013nm和5.16°,能够很好地重复实验结果.总体上,其结果优于或相当于其他力场模型,适用于对实际蛋白质体系的模拟和研究.

ABEEMσπ／MM力场模型下的多肽构象

在ABEEM/MM蛋白质浮动电荷力场模型的基础上,加入孤对电子和π电荷位点,从而能够体现多肽和蛋白质分子中一些重要的各向异性极化性质,允许非化学键方向的电子转移和极化.利用从头计算数据拟合模型相关参数.计算得到的小分子团簇结合能、偶极矩、氢键键长等性质与从头计算结果符合很好.该经典极化模型力场能够重复量子场下丙氨酸二肽、丙氨酸四肽、甘氨酸三肽的各稳定构象,其稳定性顺序与精密从头计算结果相一致,其结构和能量性质较以往模型有一定提高,并优于其他力场模型.

3D-QSAR和分子对接研究吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶抑制剂的选择性

细胞周期蛋白激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标.由于大多数激酶ATP结合位点的保守性,CDK选择性激酶抑制剂的开发成为当前的研发难点和热点.针对吲哚咔唑类CDK抑制剂,我们采用比较分子力场分析方法(CoMFA)建立了CDK2-QSAR(quantitative structure-activity relationship)和CDK4-QSSR(quantitative structure-selectivity relationship)模型.所建模型的交叉验证系数q2分别为0.722和0.703;非交叉验证系数r2分别为0.977和0.946,表明其具有较好的预测能力.同时,用分子对接的方法分析了这类化合物与CDK4同源模建结构的作用模式,根据这两个模型发现,吲哚咔唑类化合物的R5和R6位长链取代对CDK4的选择性具有一定的影响,而且结合其作用模式比较合理地解释了这类抑制剂的选择性原因,这对CDKs的选择性研究具有一定的指导意义.

酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究

用一种柔性分子对接方法(FlexX)将12个2-草酰胺苯甲酸类抑制剂和酪氨酸蛋白磷酸酯酶(PTP1B)活性口袋进行分子对接,对接程序预测的抑制剂和酶之间的相互作用能与抑制活性之间有很好的相关性(非线性相关系数R^2达0.859),这说明对接结果可以比较准确地预测抑制剂和PTP1B之间的结合模式.然后,将33个同类抑制剂的骨架叠合在分子对接预测的结合构象上,用比较分子力场分析方法(CoMFA)对其进行三维定量活性构效关系研究,得到的CoMFA模型具有很好的统计相关性(交互验证回归系数q^2为0.650),并可以准确地预测测试集6个化合物的活性(平均标准偏差为0.177).同时,由CoMFA模型得出的抑制剂改造信息与用FlexX预测的结合模式是一致的,进一步证明我们预测的结合模式是正确的.为研究这类抑制剂和PTP1B的结合模式及对抑制剂进行结构改造提供了信息.

利用ABEEM/MM模型对气态丝氨酸和苏氨酸残基二肽分子构象的研究

应用ABEEM/MM浮动电荷模型(原子-键电负性均衡方法融合进分子力场)对气态丝氨酸和苏氨酸残基二肽分子构象进行了初步的研究,与经典的力场模型相比,该方法中的静电势包含了分子内和分子间的静电极化作用,以及分子内电荷转移影响,同时加入了化学键等非原子中心电荷位点,合理的体现了分子中的电荷分布。相对其他极化力场模型,该模型具有计算量较小的特点。结果表明:我们模型计算的两种二肽分子的构象能和关键二面角结构与从头计算结果符合得很好,优于其他力场模型。

闪锌矿(110)表面离子吸附的动力学模拟

为了查清高碱电位环境对闪锌矿表面性质抑制作用的根本原因 ,采用C2 Soterware分子力场中的万能力场方法 ,对闪锌矿 (110 )表面CaOH+ 和OH-两种离子的吸附进行了动力学模拟 ,并对吸附能和吸附质量云图进行了分析。模拟结果表明 ,相对于OH-来说 ,CaOH+ 在闪锌矿 (110 )表面的吸附能更负 ,吸附量更大。由此可知 ,这些吸附在表面的离子又与OH-和硫化矿氧化产物产生的SO2 -4等离子作用形成不溶性亲水表面产物 ,从而导致矿物受到抑制 ,这也正是高碱电位调控成功的原因之一。

从头算和ABEEMσπ/MM对(CH_3OH)_n(n=3～12)和[Na(CH_3OH)_n]^+(n=3～6)体系的研究

采用从头算方法(ab initio)和原子-键电负性均衡浮动电荷分子力场方法(ABEEMσπ/MM),对甲醇团簇(CH_3OH)n(n=3~12)和[Na(CH_3OH)_n]^+(n=3~6)体系的结构、电荷分布和结合能进行研究.依据从头算结果构建上述体系的ABEEMσπ/MM浮动电荷势能函数,并确定相关参数.结果表明,ABEEMσπ/MM所获得的结构和结合能等均优于OPLS/AA力场,并与从头算结果相符,其中键长的平均绝对偏差(AAD)小于0.004 nm,键长、键角和结合能的相对均方根偏差(RRMSD)分别小于3.8%,1.7%和6.8%;电荷分布与从头算结果的线性相关系数均大于0.99.

应用ABEEM/MM模型研究甘氨酸与水的氢键作用

应用原子-键电负性均衡方法中的浮动电荷分子力场(ABEEM/MM),我们构建了1个新的甘氨酸(Glycine)-水势能函数,并将其应用到甘氨酸与水组成的二聚体的研究中.首先研究了甘氨酸单体的几何构型,构型结果与可获得的实验数据显示了很好的一致性;根据对甘氨酸中氮原子和氧原子的孤对电子电荷分布的ABEEM/MM方法分析,可以解释水与作用点形成氢键的强弱;进而研究了甘氨酸与1个水作用的结合能,ABEEM/MM模型与从头计算方法得到的结果显示了很好的一致性.表明我们势能函数的合理性以及参数的正确性.

部分苯酚化合物对梨型四膜虫毒性的三维定量构效关系

采用比较分子力场分析描述子表征了133个苯酚类化合物对梨型四膜虫的毒性,从133个化合物中随机选取113个作为训练集建立CoMFA模型,其余的20个化合物作为检验集用于评价模型的预测能力,毒性与立体场和静电场的相互关系用三维等高线图直观显示,结果表明苯环上取代基给电子能力的大小和取代基团体积的大小对化合物的毒性均有直接影响.模型的交互验证相关系数(q2)为0.660,相关系数(R2)和标准偏差分别为0.924和0.215,最佳主成分数PC为8,F统计值为158.960,具有较好的预测能力.

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂3-苯基-1-茚胺类似物的三维定量构效关系研究

目的建立可以提示高活性的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)3-苯基-1-茚胺类化合物分子结构信息的三维定量构效关系模型,研究结构与活性间的关系,为进一步提高药物的选择性、指导新化合物的设计提供理论依据。方法通过确定34个茚胺类化合物分子的药效构象,与模板分子进行分子叠加,利用比较分子力场分析方法(CoMFA),建立了一个选择性SSRIs的三维定量构效模型。结果该模型的交叉验证相关系数R2CV=0.660,非交叉验证相关系数R2=0.976,标准偏差SEE=0.196,F=181.916。用此模型预测了4个SSRIs的活性,结果与试验值相符。结论该模型解释了已有的构效关系,且有较高的预测能力,系数等势图映射的受体结合部位的性质对进一步提高该类药物活性的设计具有一定的指导意义。

黄酮类化合物的3D-QSAR研究

从NCI数据库中,筛选出67个与矢车菊黄素类似的天然黄酮化合物。采用CoMFA方法研究其构效关系,构建CoMFA模型,其模型相关系数为q^2=0.599,r^2=0.919,验证模型的预测能力和拟合能力较好。通过分子场等势图,可直观分子周围立体和静电特征对化合物活性的影响,为设计高活性黄酮衍生物提供理论依据。