从分子极性表面积预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率

目的:采用分子结构参数预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率。方法:用半经验自洽场分子轨道AM1法得到药物分子的优化几何构型,用Monte Carlo法计算分子极性表面积,相关分析采用逐步多元回归分析法。结果:头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率(fb)与分子量(MW)和氢键给体表面积(SH)具有良好的相关性,回归方程式为:fb=0.5057+2.861×10-3MW-0.1572SH+4.714×10-3SH2(n=22,r=0.9042)。结论:头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率不仅与药物的脂溶性,而且还与形成氢键的能力密切相关。从药物的分子量和极性表面积可以预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率。

基于分子动力学模拟提高嗜热磷酸三酯酶样内酯酶非特异性底物活力的理论研究

采用分子动力学模拟和拉伸分子动力学模拟方法,结合分子力学-广义玻恩表面积(MM-GB/SA)方法进行自由能计算和结构交互指纹分析,研究了模拟过程中非特异性底物(对氧磷/内酯)分别与嗜热磷酸三酯酶样内酯酶(SsoPox)野生型和突变体(W263F/W263T)结合的构象变化,分析了Loop8中重要残基Trp263的突变提高SsoPox非特异性底物活力的原因,发现其能够影响门控残基Phe229的构象变化,导致活性口袋入口变宽(Phe229与Tyr99之间的距离变大),使对氧磷和内酯更容易结合到蛋白质的活性位点上; Asp256和Arg223形成盐桥的几率高于野生型(WT) SsoPox,在Arg223(位于Loop7)的协助下质子更加高效地从活性中心的Asp256(位于Loop8)传递到溶剂中去,因而能够提高SsoPox水解底物的效率.通过比较2个野生型复合物的结构稳定性和结合自由能差异,发现在模拟过程中SsoPox与内酯的复合物体系更加稳定并且具有更低的结合自由能,有利于SsoPox识别底物并使其埋在活性部位的疏水环境中,促进氢氧化物亲核进攻底物的亲电中心.因此,底物与酶稳定的相互作用可能是SsoPox具有天然内酯酶活性的原因之一.

软胶体粒子形成束晶的动力学模拟

利用广义指数模型描述软胶体粒子,结合分子动力学模拟研究软胶体粒子形成束晶的动力学过程.通过等温压缩和等密度降温2个不同的过程,研究了束晶形成过程中结构变化特征和动力学路径对结构的影响规律.研究发现,与蒙特卡洛模拟结果相比,分子动力学模拟得到的结构随着密度的变化有明显的迟滞现象,这是由于考虑了真实的动力学因素引起的差异.此外,在相同温度和压力下通过不同的动力学路径得到的相结构不完全相同,这是由于动力学形成过程会对相结构产生很大的影响.

范德华力的广义参变本构模型及其在碳纳米管计算中的应用

提出了处理非成键原子间范德华力的广义参变本构模型以及基于此进行碳纳米管结构力学行为数值模拟的数学规划算法.纳米管中原子间短程力作用采用分子结构力学模型来模拟,而作为长程力的范德华力用杆单元来模拟,这类杆单元有着特殊的非线性本构关系.对于这种非线性问题的处理,建立了广义参变本构模型与参数二次规划求解算法.与一般的数值方法相比较,本方法不需要传统的冗长的、反复的迭代,并具有非常好的收敛性,因此为碳纳米管结构力学行为的有效预测提供了保障.数值结果证明了这种方法的正确性和有效性.

燃烧法合成二氧化钛纳米颗粒的数值模拟

为了解火焰法合成纳米颗粒过程中流体力学和颗粒动力学作用过程,利用CFD商业软件FLUENT模拟了在湍流扩散火焰中合成TiO2纳米颗粒的过程.模型在没有考虑先驱物TiCl4反应的情况下,计算了在燃烧室内的速度场和温度场.假设当气体温度超过一定数值后,所有先驱物分子迅速转化为TiO2单分子;引入Kruis的颗粒动力学模型对产物颗粒直径、比表面积等进行了预测,研究了不同的火焰结构对其性质的影响,并分析其形成原因.结果表明颗粒的烧结特征,即温度是影响一级颗粒及聚集块尺寸的关键因素;火焰温度越高,聚集块中一级颗粒的数目增长得越快,出口处一级颗粒及聚集块的尺寸也就越大.

基于丁酸钠的新型HDAC4抑制剂的设计与模拟

组蛋白的乙酰化水平异常与多种癌症相关。研究表明,与组蛋白乙酰化水平调控相关的组蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)在鼻咽癌、胃癌、直肠癌等癌症患者体内的表达明显高于正常水平。本研究以对HDAC4具有一定活性的丁酸钠(Sodium Butyrate,NaBu)为结构基础,采用基于片段的药物设计方法(Fragment-based drug design,FBDD)设计出五个小分子化合物SBD1、SBD2、SBD3、SBD4和SBD5,进而综合利用分子对接、分子动力学模拟以及ADMET预测等分子模拟方法对这些化合物与HDAC4的作用模式进行了探索。结合自由能结果显示在丁酸钠的结构基础上适当延长linker并在尾部引入芳香环,可以有效增强此类抑制剂与HDAC4的结合强度。通过能量分解和氢键分析考察了新抑制剂与HDAC4之间的关键相互作用。此外,通过ADMET预测,所有新设计的丁酸钠衍生物均具有良好的类药性和药代动力学特性,可以作为潜在的HDAC4抑制剂。研究结论可以为新型HDAC4抑制剂的设计提供理论基础。

PD-1与单克隆抗体残基特异性结合机制的计算丙氨酸扫描研究

通过分子动力学模拟检测了2种程序性细胞死亡蛋白(PD-1)/单克隆抗体(Pembrolizumab和Nivolumab)复合物,并使用高效的计算丙氨酸扫描方法预测了单抗与PD-1的结合热点,将它们与对PD-1/PD-L1结合重要的热点残基进行对比分析.结果显示,Pembrolizumab以类似于PD-L1的方式与PD-1结合,而Nivolumab则以不同的方式与PD-1结合.2个PD-1/mAb复合物中共有的热点只有_(PD-1)K131.同时发现,与_(PD-1)K131结合的单抗的关键残基通常都受范德华(vdW)能量控制.2种单克隆抗体上热点的自由能贡献都以vdW能量为主,这表明在下一代PD-1新抗体的设计中需要提高静电型热点残基的数量.

小分子核糖原合成酶激酶3β/程序性死亡配体1双靶点抑制剂的虚拟筛选

目的筛选核糖原合成酶激酶3β(GSK3β)/程序性死亡配体1(PD-L1)双靶点抑制剂,并预测其活性。方法采用药效团模型和分子对接方法筛选ChemDiv数据库,得到排序靠前的化合物,并通过定量构效关系(QSAR)模型预测其活性。结果得到了4个化合物,其药效团Fit value以及分子对接打分均接近或高于各自的阳性对照化合物,QSAR模型预测表明:两者对GSK3β/PD-L1的潜在抑制效力较为均衡。结论获得了4个具有全新骨架结构的化合物,为开发GSK3β/PD-L1双靶点抑制剂提供了先导化合物。

计算机辅助药物设计筛选鞘氨醇激酶1型抑制剂

目的寻找和发现具有新骨架的鞘氨醇激酶1型(SphK1)抑制剂,并预测其活性。方法采用药效团模型和分子对接虚拟筛选ChemDiv数据库,得到排序靠前的化合物,并通过定量构效关系(QSAR)模型预测其活性。结果得到6个化合物,其Fit value值和分子对接打分均接近或高于阳性对照化合物;QSAR模型预测其对SphK1具有潜在抑制效力。结论获得6个具有新骨架结构的小分子抑制剂,为开发靶向SphK1的小分子抑制剂具有重要意义。

蛋白质相互作用界面中磷酸酪氨酸质子化状态的判定研究

蛋白质相互作用界面上磷酸酪氨酸的质子化状态对蛋白质相互作用具有重要影响,在进行相关结构的计算研究时,必须对其进行准确判定.采用AMBER/parm99力场和广义波恩(GBobc)隐式水模型,以SHC1(src homology2domain-containing transforming proteinC1)的SH2(Src homology2)结构域与磷酸化激活的T细胞受体CD247链的相互作用核磁结构为例,首次以热力学积分方法对相互作用界面上磷酸酪氨酸的质子化状态进行判定研究,结果显示该方法计算精确,判定结果与实验结果一致.表明该方法不仅为涉及磷酸酪氨酸的蛋白质相互作用的计算结构研究奠定了基础,在其它具有可电离基团的氨基酸的质子化状态判定中也将具有潜在的推广应用价值.