比较分子力场分析法(CoMFA)的研究新进展

Co MFA是目前 3D- QSAR中应用最广且最为成功的一种方法 ,但其在设计思想和实施过程中还存在一定缺陷 ,主要表现在匹配规则、新场引入、变量选择及数据处理等几个方面。本文对近年来关于 Co MFA方法的各种改进研究做了较为系统的综述 ,并就Co MFA在药物设计中的作用进行了展望。

比较分子力场分析法在天然药物成分研究中的应用

目的综述了比较分子力场分析法(CoMFA法)的主要原理、优缺点及其在天然药物成分研究中的应用进展。方法利用天然药物成分结构不同进行分类,分别对各类天然药物成分三维构效研究的国内外现状进行归纳、分析。结果CoMFA法在各类天然药物成分的构效研究中均可获得预测能力强的定量构效关系(QSAR)模型。结论CoMFA法具有很好的应用前景。

两类HPPD酶抑制剂的比较分子场分析研究

用比较分子场分析法 (CoMFA)研究了环己二酮类及 3 烷基酸 2 环己烯酯类化合物的结构与活性的关系 .本研究从蛋白酶与底物动力学模拟的复合物结构出发构建两类抑制剂化合物分子的构象 ,并进行了全空间搜索 ,CoMFA分析得到了较好的模型 (交叉验证回归系数q2 =0 .779,模型的线性回归系数r2 =0 .989) .该方程不仅可以帮助推测抑制剂与受体的结合方式 ,还可定量地预测结构相近的类似物活性 ,为设计合成新的HPPD酶抑制剂提供了理论依据 .

五元杂环并嘧啶类胸苷酸合成酶抑制剂的构效关系和分子对接

用比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)研究了38个五元杂环并嘧啶衍生物类胸苷酸合成酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),建立了相关预测模型.CoMFA和CoMSIA模型的交互验证相关系数q^2分别为0.662和0.672、非交互验证相关系数R^2分别为0.921和0.884、外部交互验证相关系数Q_(ext^2)分别为0.85和0.81.分子对接得到的结合模式与三维定量构效关系得到的结果一致.结果表明这两种模型都具有良好的预测能力,可应用于指导化合物的设计和结构修饰,为进一步设计新型胸苷酸合成酶抑制剂提供了理论依据.

CoMFA,CoMSIA,HQSAR方法研究四氢异喹啉衍生物的定量构效关系

应用比较分子场分析法(CoMFA)、比较分子相似性指数法(CoMSIA)和全息定量构效关系法(HQSAR)对21种四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂进行了定量构效关系研究.分别考察了不同的叠合方法对场分析方法(CoMFA和CoMSIA)、不同场的组合方式对CoMSIA、不同的碎片参数对HQSAR模型构建的影响.根据CoMFA和CoMSIA模型的等值线图、HQSAR模型的原子贡献图,提出了改进四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂选择性的方法,为合成新型药物分子提供理论支持.

柔性比较分子场分析方法在糖原磷酸化酶抑制剂三维定量构效关系研究中的应用

通过取消比较分子场分析法(CoMFA)中作为探针安置的网格格点,并辅以群体智能算法来优化不同类型探针在药物分子周围最佳分布情况,以此把柔性机制引入到CoMFA当中,从而形成了一种新的3D-QSAR研究方法:柔性比较分子场分析法(FCoMFA).初步尝试使用FCoMFA对47个糖原磷酸化酶抑制剂研究结果表明:FCoMFA能够有效找寻配基与受体的活性位点作用方式并给出具有较强稳定性和预测能力的QSAR模型,同时可直观通过探针分布模式图观察不同取代基对药物活性的影响情况.

药物定量构-效关系研究方法概况

定量构-效关系(QSAR)能够产生和优化先导化合物,从分子水平上阐明作用机制,因而广泛应用于药物分子设计中。作者阐述了QSAR方法及其原理、优缺点,包括取代基多参数法(Hansch法)、比较分子力场分析法(CoMFA)、Free-Wilson法。可以预见,QSAR研究中的方法将不断完善,各种方法因出发点和侧重点不同而相互交叉渗透,从而在新药的创制中将发挥更大的作用。

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系(英文)

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式.首先,用分子对接确定抑制剂与GSK-3β的结合模式及其相互作用;然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析.两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA),证明该模型具有很好的统计相关性,同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息,设计出9个预测活性较好的分子.

亲电酮类HDAC抑制剂的3D-QSAR和分子对接研究

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)是近年来治疗癌症的重要靶向药物,其中羟氨酸类,苯甲酰胺类多种药物已进入临床试验阶段,但对于亲电酮类HDACi还有待于进一步研究,本研究应用比较分子力场分析法(comparative molecular field analysis,CoMFA),比较分子相似性指数法(compara-tive similarity indices analysis,CoMSIA)对29个亲电酮类HDAC抑制剂分子进行了定量构效关系分析,CoMFA模型的q2=0.668,r2=0.999;CoMSIA模型的q2=0.686,r2=0.995,所建模型预测能力较好。分子对接(sur-flex-dock)研究也进一步揭示出抑制剂分子与蛋白酶的作用模式,结合其作用模式比较合理地探讨了这类抑制剂的活性原因,为设计新型高效的亲电酮类HDACi提供了理论依据。

喹唑啉类端锚聚合酶抑制剂3D-QSAR和分子对接研究

利用分子力场分析法(comparative molecular field analysis,CoMFA)、比较分子相似性指数法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA)和分子对接方法对一系列喹唑啉类TNKS抑制剂进行三维定量构效关系研究。构建的CoMFA(q^(2)=0.578,r^(2)=0.998,r^(2)_(pred)=0.815)和CoMSIA(q^(2)=0.624,r^(2)=0.929,r^(2)_(pred)=0.747)模型具有良好的鲁棒性、预测能力和机制可解释能力。分子对接实验结果表明:Ser1221和Gly1185是影响这些抑制剂活性的主要氨基酸。研究对设计新型TNKS抑制剂具有参考意义。

比较分子力场法研究5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂的定量构效关系

利用比较分子力场分析法(CoMFA),以5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂为研究对象,建立一组对嗜酸性粒细胞磷酸二酯酶有抑制活性的化合物及其三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,探索化合物活性数据和三维结构参数之间的关系。模型的交叉验证相关系数q^2=0.565,非交叉验证相关系数r^2=0.867,标准偏差SE=0.362,F= 49.782,立体场和静电场的贡献值分别为72.7%和27.3%。该模型的预测能力较好,能够增大取代基体积和降低取代基电负性,可以提高该类化合物的活性。

维A类化合物的构效关系研究.I.维A类与受体结合作用的三维构效关系

准确地预测配体受体的结合常数是基于受体结构设计（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｂａｓｅｄｄｅｓｉｇｎ）的一个重要方面。目前几乎所有的全新设计（ｄｅｎｏｖｏｄｅｓｉｇｎ）或３Ｄ数据库搜寻的方法都侧重于结构的生成而忽视了对结构的定量评价。本文以副睾维Ａ酸结合蛋白（ＥＲＡＢＰ）为模板，用ＤＯＣＫ程序研究了一组维Ａ类化合物与受体的相互作用，得到一个预测受体结合常数的方程。另外，对ＤＯＣＫ后的分子构象进行了ＣｏＭＦＡ分析，得到这类化合物的作用模型。

从三维到五维:定量构效关系(QSAR)的研究进展

本文综述了近年来定量构效关系的最新发展 ,重点介绍了从三维定量构效关系至五维定量构效关系的各种方法及应用 ,并就计算机辅助分子设计中 ,定量构效关系所涉及的分子重叠和构象选择问题进行了初步讨论。

吲哚-2-酮类化合物作为PDGF-Rβ酶抑制剂的3D-QSAR研究

用比较分子场分析法(CoMFA)研究了一系列取代的吲哚-2-酮类化合物作为生长因子受体抑制剂对酪氨酸激酶PDGF-Rβ活性抑制作用的定量构效关系,建立了较好的预测模型,该模型非交叉验证的相关系数(R^2)为0.999,F值是1504.715,标准偏差(S)为0.042。根据该模型,设计并预测了数个新的化合物,表明该模型可定量地预测结构相近的类似物活性,为设计合成新的PDGF-Rβ酶抑制剂提供了理论依据。

维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系研究

使用比较分子场分析法建立了维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系模型。用交叉验证法和非交叉验证方法分别验证和建立的分子场模型有高的交叉验证回归系数（Ｒ２ｃｖ＝０．９０５），说明系列化合物分子周围空间场和静电场分布的差异与其生物活性差异间存在良好的相关性。使用这个模型预测在建立模型时没有包括进去的三个化合物的活性，预测值接近实验值，提示该模型具有较好的活性预测能力，可用来指导设计新的高活性维甲分子。化合物分子的最低能量构象未必是其活性构象。用得到的化合物最低能量构象进行ＣｏＭＦＡ研究，其交叉验证系数较低（Ｒ２ｃｖ＝０．４２０），不具有统计学意义。但将部分分子的单键微弱旋转，构象能变化控制在２千卡／摩尔之内，其它分子采取最低能量构象，则得到高的交叉验证系数。叠合的配体分子场模拟了配体分子周围的作用环境，反映受体结合部位与配体之间存在相互作用的基团和（或）原子的空间和静电性质，分子场模型在作为预测活性模板的同时也在一定程度上映射出受体结合部位的三维拓扑形状和理化特性。

褪黑激素受体拮抗剂的三维定量构效关系研究

采用两种分子场分析方法即比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似因子分析法(CoMSIA)进行了37个褪黑激素受体拮抗剂的构效关系研究.计算结果表明,两种方法得到的构效关系模型都具有较好的预测能力.在计算中,还考察了不同格点距离和电荷计算方法对构效关系模型的影响.通过分析分子场等值面图在空间的分布,可以观察到叠合分子周围分子场特征对化合物活性的影响,为设计新的褪黑激素拮抗剂提供了一些理论依据.

呋喃二脒抗寄生虫衍生物的3D_QSAR研究

应用分子场分析法(MFA)对一系列呋喃二脒类抗寄生虫衍生物进行了三维定量构效关系研究,采用偏最小二乘法建模,得到了一个良好的统计模型,r2=0.963,r2cv=0.940.利用该模型对随机选取的4个化合物组成的测试集进行了预测,外在预测的r2pred值达到0.953.

二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的定量构效关系

应用遗传函数分析法（GFA）和分子场分析法（MFA）对一系列二酮酸类整合酶抑制剂分别进行了二维和三维定量构效关系研究,并对随机选择的5个化合物组成的测试集进行了预测,外在预测的rpred^2值分别达到0.987和0.759,表明模型具有良好的预测能力,同时利用药效团分析的方法,验证了QSAR（quantitave structure- activity relationship）模型,并概括了疏水作用对抑制剂活性的重要影响.研究结果表明,电性描述符（Apol）对活性有重要影响,意味着抑制剂与金属离子的螯合作用,同时空间和结构因素特别是疏水作用也对活性有重要作用.利用这些规律进行了分子设计,在理论上获得了一些具有较高抑制剂活性的新的二酮酸类衍生物,并期待实验证实.

毒蕈碱受体激动剂的三维定量构效关系研究

采用比较分子场分析法(CoMFA)研究了55个四氢吡啶类毒蕈碱受体激动剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),建立了具有较强预测能力的3D-QSAR模型.所得模型的交叉验证相关系数(q2)为0.507,常规相关系数(R2)为0.982,标准方差为0.218,说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与生物活性间存在良好的相关性.模型不仅很好地预测了训练集和测试集化合物的活性,而且为设计活性更高的受体激动剂提供了理论依据.